標靶治療

標靶治療 (Target Therapy)
國立臺灣師範大學化學系蕭全佑碩士生/國立臺灣師範大學化學系葉名倉教授責任編輯

一般來說癌症的治療有三種方式，腫瘤切除、放射線治療、化學治療等。化學治療普遍被認為是最有效的癌症治療方式，係利用一種或多種的藥物來合併使用（又稱為合併性化學治療）。化學治療是全身性的治療方式，一個好的化學治療過程必須根據癌症的類型、部位，配合適當的抗癌藥物或合併藥物去治療癌症。

然而，傳統的化學治療除了摧毀癌細胞外，也對正常的組織產生相當大的傷害，不具選擇性的攻擊，因此副作用較大。標靶治療（target therapy）的原理則是在一開始就已選擇好目標，利用癌細胞某些特殊構造在正常細胞裡缺乏的特性，使用專一性的藥物攻擊癌細胞，而可殺死癌細胞但對正常細胞不造成傷害。

目前臨床上使用的標靶治療藥物依作用機制大約可分成3大類：

◎ 第1類：抑制血管新生（Anti-angiogenesis）：即所謂「餓死癌細胞」的標靶治療，例如用於結腸癌的藥物Avastin、用於治療晚期腎細胞癌及惡性胃腸道基質瘤的藥物Sutent，以及用於治療腎癌及可能用於治療肝癌的藥物Nexavar。

◎ 第2類：阻斷癌細胞訊息傳遞路徑的標靶治療，包括治療非小細胞肺癌的Iressa和Tarceva、治療慢性骨髓性白血病的Glivec和Sprycel以及治療乳癌的Tykerb。

◎ 第3類：針對細胞表面抗原的標靶治療，例如治療惡性淋巴瘤的MabThera、乳癌的Herceptin，以及結腸癌的Erbitux和Vectibix。

若依據分子大小約略可分為兩大類：小分子（Small molecules）及單株抗體（Monoclonal antibodies）。小分子如Imatinib mesylate，Gefitinib，Erlotinib等藥物。而單株抗體如Rituximab，Trastuzumab，Bevacizumab等藥物。

單株抗體係利用抗體與抗原間高度專一性，達到標靶治療的效果。而小分子的反應機制以Imatinib mesylate為例，如下圖所示。由於細胞內的訊息是藉由蛋白質的磷酸化來傳遞。引起蛋白質磷酸化的酵素稱為激酶（kinase），去磷酸化的酵素則為磷酸鹽酶（phosphatase）。而訊息即藉由激酶及磷酸鹽酶的活化 / 去活化作用而達到傳遞效果。在許多致癌基因的蛋白質產物中，多帶有酪胺酸激酶功能，因此其被認為和癌細胞的增生有關。Imatinib mesylate可專一抑制酪胺酸激酶（tyrosine kinase），使酪胺酸激酶將ATP的磷酸鹽無法移轉到基質（substrate），如此就抑制了訊息的傳遞，達到標靶治療。Imatinib mesylate可用來對抗BCR-ABL、c-KIT、PDGF-R等標靶，因此被認為是一種多重標靶藥物（multitargeting agent）。註一。

臨床上常見的標靶治療藥物

1. Herceptin（賀癌平，別名：Trastuzumab）：治療轉移性乳癌。
2. MabThera（莫須癌，別名：Rituximab）：治療復發或對化療有抗藥性的何杰金氏淋巴瘤。
3. Avastin（癌思停，別名Bevacizumab）：治療轉移性大腸直腸癌。
4. Erbitux（爾必得舒，別名：Cetuximab）：治療轉移性大腸直腸癌 / 局部晚期頭頸癌。
5. Iressa（艾瑞莎，別名：Gefitinib）：治療肺腺癌。
6. Tarceva（得舒緩，別名：Erlotinib）：治療非小細胞肺癌。
7. Nexavar（蕾莎瓦）：治療晚期肝癌、腎癌。
8. Sutent（紓癌特）：治療晚期腎細胞癌 / 惡性腸胃道基質瘤。
9. Mylotarg（滅髓瘤）：治療急性骨髓性白血病。

標靶藥物治療將逐漸走向低毒性、低副作用以及長期服用之治療趨勢。愈來愈多的研究報告顯示，標靶藥物可與傳統化學治療藥物在第一線共同使用，甚至在第一線單獨使用，如近年來在肺線癌上Iressa的廣泛使用，但缺點是價格過於昂貴，一年的藥費動輒新台幣數十萬或上百萬元。

選用標靶藥物治療時應有以下幾個觀念：

1. 病人的病況是否適合以標靶藥物治療，應由專科醫師作專業之評估。
2. 標靶藥物仍有其個別的副作用，有些藥物可能副作用極低，有些則仍很顯著。
3. 標靶藥物因為都是新一代的研發藥品，目前造價仍很高。應由病患及家屬評估經濟狀況，與專科醫師作專業之評估。

註一：人類基因中第9及第22條染色體因相互易位(chromosome translocation)而出現不正常的「費城染色體」(Philadelphia chromosome), 這種染色體轉位會造成原來位在第9對染色體的Abelson (ABL) proto-oncogene接到第22對染色體的breakpoint cluster region (BCR) 基因上，形成BCR-ABL chimeric基因。正常的ABL 基因在轉錄轉譯後產生的酪胺酸激酶會受到嚴密的調控；但發生費城染色體所形成的BCR-ABL融合基因則失去正常的調控機轉，其所形成的融合蛋白p210BCR-ABL有極強的酪胺酸激酶活性，是慢性骨髓性白血病的主要機轉。

參考資料
1. 花蓮慈濟醫院癌症醫學中心。http://0rz.tw/Mug6A
2. Targeted therapy. http://0rz.tw/M74kA
3. 癌症治療的方法。http://0rz.tw/dfHnB