思覺失調症治療的漫漫長路 (1)

Posted on 2011/03/25 in 生物和醫學, 知識通訊評論, 科技報導 with 沒有迴響 7,203 views

思覺失調症治療的漫漫長路 (1)
知識通訊評論第98期

精神病患因何致病，過去曾有青少年期神經發展缺陷的理論，不過這個理論近年受到挑戰，也引發出新的視野，顯現出精神病成因與治療的困難挑戰。

青少年期的影響

瑞秋剛生完第三胎，但是被婦科病房裡的噪音吵得受不了，對姐姐愈來愈偏執，很快便進入思覺失調症第一階段。當時她年僅二十八歲，雖然到那個時候，她才開始聽見各種聲音，例如家人的聲音、遠方的尖叫聲、太空船的訊息等，但她和精神科醫師後來發現，她耳邊早就出現各種低語的聲響。

從小瑞秋就很聰慧，但在人際交往上卻很古怪，不太願意與人接觸，圖畫裡充滿不規則的細節，這只在精神病藝術家作品中才常見到；青少女時期，她的某些狀況更加嚴重，對噪音非常敏感，會注意到冰箱馬達開關的聲音、隔壁公寓的腳步聲、窗外的車流等，事後回想起來，這些現象已是徵兆。

瑞秋的精神科醫師佛里曼（Robert Freedman）是科羅拉多大學精神病學系主任，也是《美國精神病學期刊》主編，他在著作《我們內在的瘋狂》裡以瑞秋為案例，分析思覺失調病患早期的偏執、困惑、極端敏感、幻覺現象，這些症狀通常於青少年時期浮現，多年後才會真正發病。他指出，「這些早期症狀問題在於並不明確，在思維、情緒與行為大幅變化的時期，這些早期指標很難以辨別」。

儘管如此，思覺失調症初期跡象會在青少年時期發生，令許多研究人員頗感興趣。過去二十年，研究顯示青少年腦部會經歷重大發展變異，例如解剖及造影研究指出，在童年與青少年時期，腦部會大量減少傳遞神經元訊號的突觸，而在思覺失調病患身上，這項情形似乎發展得更久更深。

其他研究發現，神經網絡在青少年期也會大幅發展，提升判斷、認知及行為掌控能力，建立新迴路、重新調整舊迴路，甚至完全捨棄部分迴路。各種研究都在分析思覺失調症，基礎神經科學家試圖瞭解，在基因、細胞、迴路及系統上，究竟出現哪些問題；而在診療方面，部分研究人員認為，發掘青少年期的細微症狀後，還能為未來疾病提供可靠指標。

不過目前為止，還沒有人能解開這項複雜疾病之謎，匹茲堡大學教授也是賓州的執業醫生路易斯（David Lewis）花費了二十年，嘗試找出思覺失調症的根源，但他仍強調，縱然思覺失調症確有根源，此刻各項研究都尚未觸及核心地帶。

他認為，一切仍像瞎子摸象，每個人對思覺失調症的瞭解與詮釋各異，不過他與其他研究者討論時，至少可知此事很重要，且大家似乎都在摸同一隻大象。

就許多方面而言，路易斯為瞭解思覺失調症，針對青少年腦部進行最全面性的研究，艾默瑞大學醫學院神經學家兼憂鬱症專家梅柏格（Helen Mayberg）指稱，「這項研究的角度是最聰明、最有創意，也最具前景」。

路易斯特別鎖定背側最前葉皮質的神經迴路，那是串連體驗、記憶、思維及情緒，形成完整一致性世界觀的腦區。

哪裡及何處出了問題?

背側最前葉皮質牽涉到基因及經驗，其複雜迴路大部分是在童年期及青少年期發展，路易斯研究在這段時間內，錐狀神經細胞與枝狀神經細胞的關係，這項研究過去似乎成果不多，但突然之間便成效卓著。

錐狀細胞會產生許多複雜的訊號，效果高低則取決於長條狀如樹枝般的分岔多寡，研究發現，罹患思覺失調症的成人體內，錐狀細胞的細胞體較小，較不易接受來自突觸的信號，在背側最前葉皮質第三層的錐狀細胞內，路易斯發現病患的樹狀神經較常人少了四分之一。

多數發展神經科學家懷疑，樹狀神經較少，是因為青少年期突觸發展異常，原本在青少年期，突觸會自動去蕪存菁，但專家揣測，神經分裂症患者在這段過程中，突觸不分強弱都遭到刪減。
二○○八年，路易斯的研究團隊從正常猴子身上，找到上述論點的反證，發現第三層錐狀神經細胞早在青少年期之前便已成熟，故很少會有不成熟或較虛弱的突觸存在。路易斯認為，若人體情況相同，思覺失調症便非由此而起，故他假設思覺失調症患者原本的突觸便較虛弱。

路易斯揣測，若可能罹患思覺失調症的民眾初期擁有較多突觸，突觸體質強弱便不那麼重要，但進入青少年期，問題逐漸開始浮現，因為突觸數量便開始不足。

但路易斯還想進一步追本溯源，什麼因素影響錐狀細胞發展？他懷疑是枝狀細胞，例如解剖發現，思覺失調症患者的突觸內，部分蛋白質減少四成，讓傳遞功能無法正常運作。
多年以來，每個人都認定枝狀細胞只有阻斷功能，控制椎狀細胞活動，但五年前匈牙利塔馬斯（Gábor Tamás）的研究團隊發現，枝狀細胞同時具有刺激功能，各項研究陸續指出，枝狀細胞似乎對椎狀細胞的複雜活動具有重要貢獻，例如去年加州史丹佛大學戴舍羅思斯(Karl Deisseroth)一項研究，將精密基因技術運用在老鼠身上，操縱枝狀細胞等多項神經元開關，發現前葉皮質活動也會一併受影響。

路易斯認為，在思覺失調症患者體內，枝狀細胞可能在童年或青少年時期未發揮應有功能，從而影響前葉皮質無法建立正常連結，故損及記憶力，結果腦部便無法一貫地管理思維及想法，造就思覺失調症。

美國國家心理衛生研究院院長英瑟爾（Tom Insel）指出，路易斯的模型「提供研究領域所需架構，以觀察分子、細胞和系統各個層次的變化，我們尚未找到能跨越不同層次的論點，而他的研究便具有這項價值」。

雖然具有宏觀視野，路易斯也不忘細節，例如枝狀細胞會利用抑制神經傳導元GABA來發送訊號，路易斯試圖瞭解，思覺失調症患者的GABA訊號紊亂，對枝狀細胞有何優劣影響，他發現以實驗性藥物針對GABA訊號治療後，確實有提升患者記憶力的跡象，之後他希望能進一步分析，以釐清GABA訊號、枝狀細胞及思覺失調症之間的關係，還得同時兼顧問題全貌。

為了兼顧，路易斯必須追蹤與回應其他研究方向，例如美國哥倫比亞大學臨床精神科醫師阿比達罕（Anissa Abi-Dargham）的研究，他運用腦部造影技術探究是否有演化缺陷，讓多巴胺造成前葉皮質問題，抑或是前葉皮質改變多巴胺功能。路易斯認為，各項研究計畫之間產生關聯，顯示思覺失調症研究過去十年已有長足進展，他表示，「過去我們對一項假說厭倦，或是進入死胡同後，便會立刻轉向，如今我們能整合各種假說，或是彼此相互測試」。

他也笑稱，「或許研究發現終於開始有些同步跡象，盲人之間的溝通正在改善，大象的樣貌也逐漸成形」。
不過對於研究焦點著重於青少年腦部發展，有些臨床醫師並不認同，尤其是將青少年時間的發展跡象歸納為思覺失調症的前兆，特別引起爭議，因為這種病症通常是在成年後，才會診斷出來。

二○○三年八個中心組成「北美前兆縱深研究」，希望找到可靠方式，能及早診斷出潛在病患的前兆，再提供精神療法、認知訓練、家庭療法或藥物，期望能阻止病情惡化，這項研究設計出一份問卷，計算各種症狀的分數，如異常想法、家族精神病史、社會或校園問題、偏執及其他異常情緒、行為或念頭。

這項研究於二○○八年列出二百九十一個成人名單，認為罹患思覺失調或其他精神失調風險極高，後續兩年半追蹤之中，百分三十五出現精神病跡象，研究人員從中計算出預測公式，再重新檢視相同資料，便可將預測準確度提升至八成，風險預測能力與心臟病相當。研究團隊指出，「這些前兆風險症候群的明顯證據為現有診斷方式提出質疑，未來可能擴大檢測途徑與治療途徑」。

但有些臨床醫師相當擔心，認為必然會出現假性症狀，英國國王學院臨床精神科學家維克（Til Wykes）指出，有些人肯定會遭到誤診，誤以為自己有罹患思覺失調症的高風險，不只會造成藥物誤用，也會影響親友、社區及自我觀感，他表示，「這種患病焦慮可能造成反效果，且這些潛在病患可能只有十五、六歲，對於未必會罹患思覺失調症的人而言，這是很嚴重的判斷」。

其他人則認為改善療法之利比診斷過度之弊更重要，精神病學家麥克法蘭（William McFarlane）指出，「老實說，我不明白他人對診斷前兆的顧慮，也覺得擔心診斷過度完全誤解問題」，他認為，唯有如此，才能讓更多人獲得一致性的診斷及治療。