Wnt訊息傳遞路徑

Wnt訊息傳遞路徑 (Wnt signaling pathway)
國立臺灣大學生命科學系碩士班01級岳威廷

Wnt 蛋白質最早被發現在果蠅的突變品系，這群果蠅的表現型為缺翅型，也因此把此種品系命名為 wingless，而此缺失的蛋白質就被命名為 wingless，但後來經研究發現此基因其實和小鼠的原致癌基因（proto oncogene） int 為同源基因，因此就將這同一群基因命名為 Wnt superfamily。

Wnt 訊息傳遞路徑在動物的分子演化過程中屬於高度保守，目前科學家總共發現 $$13$$ 種不同種類的 Wnt 蛋白質，每種 Wnt 在生物體扮演的角色都不同，而不同種類的 Wnt 蛋白質也會開啟不同的 Wnt 訊息傳遞路徑。

根據路徑開啟時 $$\beta$$-catenin參與的有無，Wnt 訊息傳遞路徑可被分類為典型 Wnt 傳遞路徑（canonical Wnt pathway）及非典型 Wnt 訊息傳遞路徑（non-canonical Wnt pathway），而非典型傳遞路徑又可再被細分為細胞平面極性路徑（cell-planer polarity pathway）以及鈣離子路徑（$$\mathrm{Ca^{2+}}$$ pathway）。

典型 Wnt 訊息傳遞路徑示意圖。（繪圖者：岳威廷。出處：碩士論文）

典型 Wnt 訊息傳遞路徑示意圖說明：Wnt 傳遞路徑關閉：$$\beta$$-catenin 會被 destruction complex（GSK-3$$\beta$$）磷酸化進而被分解，使 $$\beta$$-catenin在細胞質中處於低濃度狀態，讓典型 Wnt 傳遞路徑處於關閉狀態。Wnt 傳遞路徑開啟：當 Wnt 蛋白接上 frizzled 後會活化 dishevelled，dishevelled 會抑制 GSK-3$$\beta$$ 的作用使 $$\beta$$-catenin 能在細胞質累積，一旦 $$\beta$$-catenin 累積足夠濃度便會進入細胞核和 TCF/LEF 作用開啟下游的基因。

以典型 Wnt 傳遞路徑為例（如圖例），在 Wnt 傳遞路徑尚未開啟時，$$\beta$$-catenin即會被細胞常態表現在細胞質中。當細胞質中的 axin、APC 及 GSK-3$$\beta$$ 等蛋白質結合形成 destruction complex 時，GSK-3$$\beta$$ 會對 $$\beta$$-catenin 進行磷酸化，使 $$\beta$$-catenin 先接上泛素（ubiquitin），最後被蛋白酶分解，此時細胞質中的 $$\beta$$-catenin 處於低濃度的狀態，Wnt signaling 因而無法被開啟。

但是當 Wnt ligand 接上其受體（receptor）frizzled 後，會和 LRP 一起活化下游的蛋白質 dishevelled，dishevelled 被活化後會促進 destruction complex 的分解，使 GSK-3$$\beta$$ 無法對 $$\beta$$-catenin 進行磷酸化，這時 $$\beta$$-catenin 便能在細胞質中累積，當濃度到達一定程度後，$$\beta$$-catenin便會進入細胞核，和轉錄因子「T 細胞因子/淋巴增強因子（TCF/LEF）」作用開啟下游的基因（例如：Dickkopf、Myc、FGF…），此步驟便是典型 Wnt 傳遞路徑開啟的過程。

在傳遞過程中無論屬於何類傳遞路徑，Wnt、frizzled 及 dshevelled 為所有 Wnt 傳遞路徑都共同需要參與的蛋白質。

根據目前研究，能調控 Wnt 傳遞路徑的方式有很多，例如 dickkopf 蛋白質也能和 Frizzled 接合，跟 Wnt 蛋白質競爭受體達到拮抗的作用。而 Hedgehog 訊息傳遞路徑則被發現是 Wnt 傳遞路徑的上游，會促進 Wnt 訊息傳遞路徑的開啟。此外，BMP 訊息傳遞路徑也被發現會透過調控 GSK-3$$\beta$$ 和 Wnt 傳遞路徑達到橫向連接對話（cross talk）的效果。

Wnt 傳遞路徑最早被發現和細胞癌化有關，接著被發現和胚胎發育、體軸建立、細胞遷移、細胞分裂、細胞分化及幹細胞全能性等皆有關。

在細胞株的實驗中，Wnt 傳遞路徑被發現會調控細胞分裂、細胞分化及細胞遷移，因此若 Wnt 訊息傳遞路徑調控異常有可能會導致癌化；在幹細胞的研究中，Wnt 則被指出對幹細胞的細胞分裂及全能性有關。

除了在細胞層次的研究，Wnt 訊息傳遞路徑在動物個體扮演的角色也被廣泛的研究討論，在果蠅的胚胎發育實驗中，Wnt 被發現和背腹（dorsal/ventral body axis）的體軸建立有關。

近來，Wnt 傳遞路徑也被發現和前後體軸的建立（anterior/posterior body axis）有關，在渦蟲再生時若抑制典型 Wnt 傳遞路徑會使渦蟲成為雙頭或多頭但無尾的表現型，而促進典型 Wnt 傳遞路徑開啟則會造成雙尾無頭的表現型，證實 Wnt 訊息傳遞路徑在前後體軸的建立扮演重要的角色。而在小鼠的實驗中，Wnt 傳遞路徑也和腦神經的發育有關。另外在雞和小鼠的實驗中，Wnt 訊息傳遞也被發現和性腺發育有關。

註解

1. 原致癌基因（proto-oncogene），屬於原本細胞內舊有的正常基因，但是會因為突變或被病毒攜帶等因素轉變成致癌基因（oncogene）。
2. $$\beta$$-catenin 除了參與 Wnt 傳遞路徑外，還會和 cadherin 及 $$\alpha$$-catenin 結合形成黏合接點（adherens junction）複合體，功能為建立細胞間的彼此連結。

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