DNA甲基化

DNA甲基化 (DNA methylation)
臺灣大學生命科學所102級周運浩碩士生

當談到表觀遺傳，不免會很快地聯想到「DNA甲基化」這樣的調控機制，DNA 甲基化是一種將甲基團附加在腺嘌呤或胞嘧啶上的生化反應。DNA 甲基化會穩定的改變細胞中的基因表現，在細胞分裂或是要從胚胎幹細胞分化成特定組織時，其結果大多是永久而且不可逆的，也可防止細胞轉回成幹細胞或是轉換成其他種類的細胞。

DNA 甲基化通常在形成合子時被移除並且重新建立於發育時的細胞分裂，然而最近的研究指出通常是甲基團發生羥基化而非將甲基團完全從合子移除。某些影響基因表現的甲基化修飾是會遺傳的，並且產生基因銘印（genomic imprinting）。

DNA 甲基化抑制了內源性反轉錄酶基因和其他已經被融合進宿主的基因組中有害的 DNA 結構。DNA 甲基化同時也建造了染色質的基本構造，可使單一細胞長成各種器官或表現多種功能。DNA 甲基化在幾乎各種的癌症發育中也扮演了重要的角色。

DNA 甲基化 圖片來源：http://www.ks.uiuc.edu/Research/methylation/

DNA 甲基化是在胞嘧啶的六元環狀結構的第五號碳原子位置上發生甲基化（如圖示），此結果具有降低基因表現的特別影響，而且在每個被檢測的脊椎動物上都找得到。在成體動物細胞中，DNA 甲基化通常發生在 CpG 雙核苷酸；非 CpG 的 DNA甲基化則存在於胚胎幹細胞，以及神經細胞的發育過程中。

在哺乳類動物中，DNA 甲基化在一般正常的發育過程中非常重要，而且和其中一些關鍵過程像是基因銘印（genomic imprinting）、Ｘ染色體抑制（X-chromosome inactivation）、重複性序列的抑制（suppression of repetitive element）、和癌發生有關。

在哺乳類中大約 $$60\%$$～$$90\%$$ 的 CpGs 被甲基化。被甲基化的 C 會漸漸地自發脫氨形成 T，所以 CpG 雙核酸會穩定的脫氨形成 TpG。未被甲基化的 CpG 通常會聚集在一起形成「CpG 島嶼」（CpG island），存在於許多基因的 5’ 調控區域。

DNA 甲基化會以兩種方式影響轉錄作用，第一，甲基化的 DNA 本身即會妨礙轉錄蛋白去附著在基因上；第二，更重要的是甲基化的 DNA 會被一種稱為 methyl-CpG-binding domain proteins（MBDs）的蛋白質附著。

MBD 蛋白質接著會使更多蛋白質附著在基因座（locus）上，像是組織蛋白-去乙醯酶，還有其他可以重建組織蛋白的染色質重組蛋白，形成了緊實且不活化的染色質，稱為「異染色質」（heterochromatin）。這樣 DNA 甲基化和染色質結構的聯結是相當的重要。特別是 methyl-CpG-binding domain protein 2（MeCP2）的消失與雷特氏症（Rett syndrome）有關；而在癌症中，MeCP2 則調節過甲基化基因的轉錄沈默；研究指出人類的長期記憶儲存可能被 DNA 甲基化所調控。

DNA 甲基化的程度可以用來估計年齡，在人類和黑猩猩中是一個準確的生物時鐘。DNA 甲基化也是基因轉錄的重要調節者，且許多證據已經指出在啟動子區域有高程度 5-甲基胞嘧啶的基因是不轉錄的。DNA 甲基化在胚胎發育中是重要的，在體細胞中，DNA 甲基化的模式通常在傳遞至子細胞中有高保存度。

異常的 DNA 甲基化模式，例如過甲基化或是低甲基化（與正常組織比較），已經知道是和很多人類惡性腫瘤有關聯，過甲基化通常發生在啟動子區域的 CpG 島嶼且和基因不活化有關，低程度的白血球細胞 DNA 甲基化和許多種類的癌細胞有關。全體低甲基化和癌症的發育跟成長也有所關聯。基本上來說，異常的 DNA 甲基化通常有腫瘤抑制基因的過甲基化和致癌基因的低甲基化。

參考文獻

1. Campbell, et al. 2008. Biology, Eight Edition.
2. DNA methylation – Wikipedia, the free encyclopedia. http://en.wikipedia.org/wiki/DNA_methylation