脯胺酸在不對稱催化合成上的應用（Proline-catalyzed asymmetric reactions）

脯胺酸在不對稱催化合成上的應用（Proline-catalyzed asymmetric reactions）
國立臺灣師範大學化學系一年級學生李宗宸

一、光學活性物質的合成

許多有機化合物是具有光學活性的，其合成過程時需要利用不對稱合成的方式來製備。近年來，科學家逐漸地發展出了各種有機催化劑，應用於不對稱合成。而有機催化劑便是指以碳、氫、氧、氮、硫等非金屬元素所組成的小分子化合物。在這些各式各樣的不對稱有機催化中，最受關注的其中一種便是利用脯胺酸及其衍生物應用於合成上。

二、脯胺酸的簡介

圖一、 $$\mathrm{(S)-Proline}$$

脯胺酸(Proline)是一種常見的天然胺基酸，它具有一個掌性中心，所以是一種具有光學活性的物質。相較於其他胺基酸而言，脯胺酸是十分特殊的一種，因為它具有一個二級胺的結構，這使它在化學性質上有異於其他胺基酸的作用，也因此在合成上便有了十分特殊的表現。

 三、胺類與酮、醛的反應

胺類能在酸性下與酮及醛的碳氧雙鍵發生反應，一級胺與醛反應後會產生亞胺(imine)，而二級胺與醛反應之後卻會產生烯胺(enamine)，三級胺則是不會發生反應。

四、脯胺酸在合成上的應用

在 1970 年代時，Hajos 和 Parrish 發現了以下這個反應：

圖二、Hajos 和 Parrish 當時所做的反應

在這個反應中，他們以 $$3~mol\%$$ 的 $$\mathrm{(S)-}$$脯胺酸作為催化劑，創造出了趨近 $$100\%$$ 的產率及 $$93\%$$ 的 $$ee$$ 值。(※ $$ee$$: 鏡像異構物過量百分數，用以計算光學純度)。

從此之後，因為脯胺酸在合成上所具有的高度選擇性、價格便宜、以及毒性極低的各種因素，使它成為了一個高度潛力的催化劑，更是不對稱催化上的一個矚目的焦點。

五、脯胺酸的催化機理

而為何脯胺酸在催化上具有如此高的選擇性及高產率呢？這必須由其催化的反應機構談起。

我們可以由下圖的催化劑循環中看出，在反應中脯胺酸首先和反應物 $$1$$ 反應產生了一個具有烯胺結構的中間體 $$2$$，產生的烯胺中間體會造成最高佔據分子軌域能階的提昇(HOMO raising)，也就是提高了反應物的反應活性，同時脯胺酸中具有手性的羧基可以和反應物的官能基產生具有分子內氫鍵的中間體 $$3$$，形成一個具有立體障礙的結構，進而控制反應位向的選擇，在加速反應的同時，兼顧了反應的選擇性，產生了具有兩個立體中心的合環後產物 $$4$$，最後脯胺酸從結構中離去產生了化合物 $$5$$，而脯胺酸也再次進入了催化劑的循環，繼續催化下一個反應。（圖三）

圖三、催化劑的循環

五、結論

在有機反應中，為了加速反應的進行經常需要添加一些催化劑，然而，這些催化劑常常是含有重金屬的成分，若處理不當容易會導致環境的污染。因此，相較於金屬催化劑而言，有機催化劑可以降低對環境的污染、降低成本且原子經濟等，十分符合近年來所倡導的「綠色化學」的概念。

參考資料

1. Sciencedirect  http://www.sciencedirect.com
2. Grondal, C.; Jeanty, M.; Enders, D. Nature Chem. 2010, 2, 167.
3. 脯氨酸http://en.wikipedia.org/wiki/Proline