醇的保護(Protection of Alcohols)

醇的保護(Protection of Alcohols)
國立臺灣師範大學化學系三年級學生趙崇瀚

在一般常見的水溶液化學反應環境中，醇類在羥基上的氫並不是太好的酸 $$(pK_a\approx 16)$$，甚至比水的酸性更低 $$(pK_a=15.7)$$，但比起有機化合中大部分碳上的氫（$$pK_a$$ 通常大於 $$20$$）則算是相當酸的氫。

因此，有機反應中羥基的氫的反應性相當的高，換言之，若是一有機分子本身具有多個官能基(包含羥基)，則在合成步驟中用來修飾分子的反應試劑可能因為優先與羥基作用，而導致失去原本的功效。最為常見的例子，是使用同時含有鹵素和羥基的分子製作格里納試劑(Grignard reagent)，考慮以下例子：

欲從丙酮合成含有兩個羥基的分子

最為常見的合成法是先製備格里納試劑，再對丙酮進行反應。然而在條件下製備格里納試劑時，便會產生問題，並沒有辦法得到理想的反應試劑。

因為格里納試劑本身可視為帶負電的烷基（烷類 $$pK_a=50$$ ，其共軛鹼相當的強），而羥基的氫較烷鏈上的氫還酸，所以此步驟得到的結果其實是 $$\mathrm{OH}$$ 的氫被去質子化之後的產物。如此一來，我們便無法得到理想的產物。

要解決羥基上的氫對試劑造成的干擾，最好的辦法就是將羥基「上保護」。作法是將羥基修飾成反應性較低的基團，等待所有可能會被羥基干擾的反應進行完畢後，再將此反應性低的基團轉變回原來的羥基。

在有機實驗室中，最常用的保護基團是三甲基氯矽烷(trimethylsilyl chloride)，而步驟是先主動用鹼拔除羥基的氫，再讓帶有負電的氧去攻擊 $$\mathrm{Si}$$，使得氯離子帶負電離去。此步驟中親核劑攻擊「三級」的受體 $$\mathrm{(Si)}$$ 違反了一般 $$S_N2$$ 反應的原則，然而在此例中因為 $$\mathrm{Si}$$ 較 $$\mathrm{C}$$ 來得大，所以即便是三級的受體，$$\mathrm{C-Si}$$ 之間的化學鍵夠長，能夠讓親核劑有足夠的空間打在 $$\mathrm{Si}$$ 上，進行類 $$S_N2$$ 反應。

 又可記作

如此一來，受到保護的 $$\mathrm{OH}$$ 便不會干擾格里納試劑的生成

在會受OH干擾的反應進行完畢後(此例中為格里納試劑的親核反應)，可將 OTMS 此一基團轉變成原來的 $$\mathrm{OH}$$ 基，最常見的方法是用含有氟離子的鹽類去掉保護，最後就能得到原本所要得到的產物。

之所以選用氟離子來去除保護基，是因為矽和氟具有很強的結合力，能夠形成較穩定的化學鍵。然而，三甲基氯矽烷的 $$\mathrm{O-Si}$$ 鍵並不是非常強，實驗室中在進行管柱層析純化產物時，就有可能將 OTMS 去保護。

所以若要達到較好的保護效果，通常會選用較大的保護基，像是 t-butylchlorodimethylsilane(TBDMSCl) 較不會在純化的過程中就被去保護。

在有機合成中，除了製作格里納試劑之外，仍有許多試劑需要先將 $$\mathrm{OH}$$ 基保護住，再進行合成。對 $$\mathrm{OH}$$ 基上保護的用途可說是相當多，在有機合成中，如何靈活運用保護基也是一門重要的課題，僅此只以最為常見的例子作為介紹。

參考資料

1. David R. Klein (2012). Organic Chemistry (1st). John Wiley & Sons, Inc
2. Wade, L. G. (2013) Organic chemistry Boston : Pearson
3. Vollhardt, K. Peter C. (2009) Organic chemistry : structure and function (6th ed.). New York: W. H. Freeman and Company