霍納－沃茲沃思－埃蒙斯烯烴合成反應

霍納－沃茲沃思－埃蒙斯烯烴合成反應  (Horner-Wadsworth-Emmons Olefination)
國立臺灣師範大學化學系博士生 林欣慧

由天然物所發現的藥物分子結構中有許多的官能基，碳 – 碳雙鍵即是其中常見的一種。因此，對於如何合成碳 – 碳雙鍵就成為了科學家所注重的問題。在現今的化學界中已有許多成熟的碳-碳雙鍵合成方法，諸如：威悌反應 (Wittig reaction)、霍夫曼消去反應 (Hoffmann elimination) 等多種反應，以及今天要介紹的霍納－沃茲沃思－埃蒙斯烯烴合成反應 (Horner-Wadsworth-Emmons olefination, HWE olefination）（圖一）^1,2。

圖一 霍納－沃茲沃思－埃蒙斯烯烴合成反應（來源：作者繪製）

HWE烯烴化反應是由Leopold Horner教授於1958年首先發表，而後在1965年由William S. Wadsworth、William D. Emmons兩位教授再進行研究完善的成果。利用膦酸酯 (phosphonate) 在鹼的幫助下，將醛類或酮類的羰基置換成烯基，其反應機制為：首先鹼先抓掉磷酸酯分子 1 位於 α- 位置的氫形成中間體 1a 並攻擊醛分子 2，此時會因中間體 1a 進行攻擊時的位向不同而形成 3a 與 3b 兩種不同的中間體，且中間體 3a、3b 間可互相平衡（圖二）。

圖二 HWE反應機構（一）（來源：作者繪製）

接著中間體 3a 及 3b 會進行分子內 [2+2] 環化反應，分別形成四圓環中間體 4a 與 4b；由於氧 – 磷雙鍵的鍵能較強的緣故，故兩者會再進行逆 [2+2] 環化反應並脫去帶有氧-磷雙鍵的副產物形成反式構型的烯類產物 5a 以及順式構型的烯類產物 5b。因為中間體 3b 分子內具有立體障礙且 3a、3b 可互相平衡，所以反應最終多是以生成反式構型的烯類產物 5a 為主（圖三）。

圖三 HWE反應機構（二）（來源：作者繪製）

HWE 反應在天然物的合成上也有許多應用的例子：如 Hoye 教授在合成天然物 (-)-Cylindrocyclophane A 時³，利用兩當量具有膦酸酯以及醛官能基的化合物 6 進行 HWE 烯烴化反應形成一個巨環分子 7，接著再進行後續的步驟以合成目標產物（圖四）。值得注意的是 Hoye 教授在進行 HWE 烯烴化反應時僅得到反式的雙鍵，表示此反應的選擇性極佳。

圖四 (-)-Cylindrocyclophane A 的合成（來源：作者繪製）

圖五 3-(Hydroxymethyl)carbacephalosprin 的合成（來源：作者繪製）

Miller 教授先利用光延反應得到關鍵的中間體 β- 內醯胺 8，接著在鹼性的條件下此分子會進行分子內的 HWE 烯烴化反應得到雙環分子 9，最後再進行後續的合成步驟後得到最終產物 3-(Hydroxymethyl) carbacephalosprin4。由上述兩個簡單的例子我們可以知道 HWE 烯烴化反應在全合成反應中的實用性非常廣。另外，此反應也很容易與威悌反應混淆（圖六）⁵。

圖六 威悌反應（Wittig reaction）（來源：作者繪製）

雖然兩者同樣都是利用有機磷試劑作為合成碳-碳雙鍵的反應試劑，但 HWE 烯烴化反應與威悌反應相比之下優勢如下：（1）作為起始物的有機磷試劑在製備上較鏻鹽 (phosphonium salt) 簡單以及便宜；（2）膦酸酯的親核性較磷偶極體 (phosphorous ylide) 強，所以反應條件較為溫和；（3）對於參與反應醛、酮試劑具有較廣的適用性；（4）與威悌反應不同，HWE 烯烴化的副產物膦酸酯為水溶性，有助於與烯類產物分離；（5）具有較佳的反式產物選擇性，而威悌反應則是順式的產物居多。因此 HWE 烯烴化反應雖然問世的時間不長，但以上幾個優點也讓 HWE 烯烴化反應迅速地成為在藥物合成領域中的新寵兒。

參考文獻

1. Kürti, L. & Czakó, B. (2005). Strategic applications of named reactions in organic synthesis: Background and detailed mechanisms. pp. 212-213. Amsterdam: Elsevier Academic Press.
2. Horner–Wadsworth–Emmons reaction — Wikipedia. http://en.wikipedia.org/wiki/Horner–Wadsworth–Emmons_reaction
3. Hoye, T. R., Humpal, P. E., & Moon, B. (2000). Total synthesis of (-)-cylindrocyclophane A via a double Horner-Emmons macrocyclic dimerization event. Journal of the American Chemical Society, 122(20), 4982-4983.
4. Stocksdale, M. G., Ramurthy, S., & Miller, M. J. (1998). Asymmetric Total Synthesis of an Important 3-(Hydroxymethyl) carbacephalosporin. The Journal of Organic Chemistry, 63(4), 1221-1225.
5. Kürti, L., & Czakó, B. (2005). Strategic applications of named reactions in organic synthesis: Background and detailed mechanisms. pp. 486-487. Amsterdam: Elsevier Academic Press.