細胞凋亡 （Apoptosis）

細胞凋亡 （Apoptosis）
臺灣大學生命科學所 霍其嶸

細胞凋亡是一種細胞的程序性死亡（Programmed cell death），相較於因感染或受損引起的細胞壞死（Necrosis），細胞凋亡是主動由細胞進行的反應。細胞凋亡的主要目的是為了要移除在發育過程中不必要的細胞。在進行細胞凋亡的過程中，會產生一連串的生理現象，包括：染色質固縮（Chromatin Condensation）、DNA碎裂（DNA fragmentation）及核碎裂（Nuclear fragmentation）。在一般成年人的身體當中，平均每天會有上百萬個細胞進行細胞凋亡。

細胞凋亡主要是由胱天蛋白酶（Cysteine Aspartic Protease；Caspase）這種蛋白質進行調控。Caspase可細分為initiator（啟動者） caspase 跟Effector（執行者） caspase。Initiator caspase 包含了Caspase – 2、8、9及10，其功能主要是負責活化Effector caspase；Effector caspase（有Caspase – 3、6、7）則是實際上去執行細胞凋亡工作的蛋白酶。

在生物體內，Caspase所調控的細胞凋亡可經由兩種方式來進行調控，分別為：外始途徑（Extrinsic pathway）跟內始途徑（Intrinsic pathway）。外始途徑是當死亡配體（Death ligand）像是Fas 、TRAIL或TNF等跨膜蛋白（trans-membrane protein）和特定死亡受器（Death receptor）像是FasR或DcR3結合之後，形成所謂的死亡誘導信號複合物（Death-inducing signaling complex ；DISC）。當DISC形成之後，接合體分子（adaptor molecule）及Fas偶聯死亡區域蛋白（Fas-associated death domain；FADD）就可以和Caspase-8的Death effector domain（DED domain）接和。由於Caspase蛋白酶在剛分泌時是不具有催化活性的蛋白酶原（Zymogen or pro-enzyme），它們需要藉由肽鍵的剪切改變酶的構形，讓活性中心外露以便獲得活性。因此Caspase-8在和FADD結合之後，會進行蛋白酶分解（Proteolytic clevage），切除自身的小片段 。之後獲得活性的Caspase-8會調控下游的Effector caspase 像是Caspase-3、6及7，進一步去完成細胞凋亡。

在另一方面，內始途徑則是當細胞受到刺激，像是細胞激素缺乏（Cytokine deprivation）、病毒感染、UV照射或DNA受損等所引起的。當細胞承受到這些壓力的時候，會釋放出 BH3的訊息分子，調控BH2蛋白質家族中的Bak和Bax 蛋白質，讓其轉移至粒線體內，當粒線體的受器和這兩種蛋白質接合之後，會釋放出細胞色素C（Cytochorme C）。細胞色素C會和凋亡酶激活因素（Apoptotic protease activating factor -1 ；Apaf-1）結合，之後再和Pro-caspase-9 形成Apoptosome。此時Pro-caspase- 9 會受到蛋白酶分解的切割獲得活性，成為活化型 caspase- 9 ，進而去調控下游的Effector caspase。外始途徑和內始途徑最大的差異就是在一開始接受的訊號，以及後面所使用的Initiator caspase。但兩者最後都會啟動Effector caspase導致DNA碎裂及轉錄訊息傳遞及活化子蛋白（STAT1）、核纖子蛋白（Lamin）及受體互動蛋白（receptor-interacting protein ；RIP ）的破壞。

當細胞內的蛋白質被破壞之後，會迅速的開始進行收縮，崩潰然後形成碎片，最後被巨噬細胞（Macrophage）行吞食作用（phagocytosis）清理掉。

圖一、外始和內始途徑的細胞凋亡（圖片來源：霍其嶸)

參考文獻

1. “Apoptosis.” Khan Academy, www.khanacademy.org/science/biology/developmental-biology/apoptosis-in-development/a/apoptosis.
2. “Apoptosis.” Wikipedia, Wikimedia Foundation, 22 Oct. 2017, en.wikipedia.org/wiki/Apoptosis.
3. “Caspase 3, the Executioner of Apoptosis.” Novus Biologicals, www.novusbio.com/antibody-news/antibodies/caspase-3-the-executioner-of-apoptosis.
4. “Signal Transduction (Medical Biotechnology).” Digitális Tankönyvtár, 2011, www.tankonyvtar.hu/hu/tartalom/tamop425/0011_1A_Jelatvitel_en_book/ch03s04.html.
5. Slee, Elizabeth A., and Colin Adrain. “Executioner Caspase-3, -6, and -7 Perform Distinct, Non-Redundant Roles during the Demolition Phase of Apoptosis.” Journal of Biological Chemistry, 9 Mar. 2001, jbc.org/content/276/10/7320.full.
6. 特色圖片：以秀麗隱桿線蟲（C. elegans）為模型解釋基因是如何調控器官形成及細胞凋亡
   （圖片來源：諾貝爾獎官網2002年生醫獎 Press Release）