以人工智慧一窺基因鑰匙孔

以人工智慧一窺基因鑰匙孔
講者／陳倩瑜（台大生物產業機電工程學系教授）｜彙整／葉珊瑀
整理自2018.12.16〈CASE探索系列講座第20期．用人工智慧探索DNA中的調控密碼〉

雖然每一個細胞攜帶的基因組相同，但不同的表觀基因體影響著細胞的基因表現。過程中，需要分子辨識來判別組合的構造，這就如同鑰匙與鎖頭的對應關係，若形狀不符，即配對失敗。科學家想知道的是：鑰匙孔在哪裡？型態如何？然而同一把鑰匙，偌大的基因組中可能會有上千或上萬個鑰匙孔，如何按部就班地逐一排除，找出正確的配對，正是AI介入生醫研究的契機。

我們都是超級電腦—基因運作機制與開關調控

人體有幾十兆的細胞，每個細胞都擁有相同的染色體，雙股螺旋狀的含氮檢基，承載著基因資訊。陳倩瑜教授將細胞比擬作小型的電腦，而裝有十幾兆細胞的人體，正如同超級電腦。這些小型電腦有著同樣的作業系統、應用程式，她比擬每一個基因就像一種應用程式，有兩萬多種。

DNA 由 A、C、G、T 四種含氮鹼基組成，可以視為四進位制的資訊科學。將數量加總，人體的基因組共有長達三十億位元（3G）的資料。將資訊分作 23 對染色體，兩套分別來自父系、母系，細胞像是有雙作業系統，有時兩套同時運作，有時只有一套。總和起來，每人有自己獨特的 6G 資料，這些巨量的資料在當代社會已經不成問題，目前學術研究可用 1000 美金（約新臺幣 30000元）取得一個人身上的所有基因序列。

個體差異起因於人們身上的DNA變異，將個人的基因組和人類參考基因組相比，將會有很多相異之處，例如點突變（point mutation）。每個人身上的變異約有 3M，以總量 3G 計算，人們彼此約有千分之一的個體差異。這些差異中，又有 98% 變異發生在非編碼區域，所產生的影響未知。

既然每一個細胞攜帶的基因組相同，何以細胞表現的形態差異極大？關鍵在於不同的細胞的表觀基因體（epigenome），意即 DNA 當下的狀態，某些基因區段關閉（off）、某些打開（on）。人有 1400~2000個轉錄因子影響著其他基因的表現，過程中需要分子辨識來判別組合的構造，這就如同鑰匙與鎖頭的對應關係，若形狀不符，即配對失敗。科學家想知道的是：鑰匙孔在哪裡？型態如何？同一把鑰匙，偌大的基因組中可能會有上千或上萬個鑰匙孔，這正是挑戰所在。

機器學習基因鑰匙孔

陳教授與我們分享生物學家如何利用染色質免疫沈澱-定序（ChIP-seq）技術來幫忙尋找鑰匙孔，ChIP-seq先將卡在 DNA 上的蛋白質鎖住，用抗體抓住特定的轉錄因子，接著把蛋白質洗掉，就可知道細胞在此時的狀態，哪些蛋白質鍵結著哪些 DNA。透過電腦分析序列片段，可望知道何時基因會開啟／關閉、有哪些鑰匙孔存在。

電腦在DNA片段中尋找鑰匙孔的過程和進行影像辨識很像，陳教授以乳房攝影的影像判讀為例，說明AI工程師如何利用卷積神經網路（Convolutional Neural Networks，CNN）自大型的影像中尋找潛在的腫瘤。過往電腦判斷總不精準，多是透過經驗老道的放射科醫師來分辨。如今透過專家標注、深度學習，機器也能辨識出潛在的乳房腫瘤。同理，含氮檢基的四個字母可以轉換成四維資料，放入卷積神經網路中，讓電腦學習這些模式（pattern），學習成功以後，可以得知鑰匙孔的模樣，之後得以透過數學模型來評估人體的變異是否影響鑰匙孔的功能。

精準醫療是當代醫療界的重要命題，期許能透過客製化的療程、用藥，讓治療發揮最大效益。若要了解疾病用藥的了解，就必須先從變異切入。

DNA變異致病的可能途徑為：序列變異（variant）、基因調控（regulator）、基因功能（gene）、基因表現（cell）、器官異常（organ）、臨床病症（sign）、遺傳疾病用藥反應（disease），由小至大的層次是基因（genetic）、表現（expression）、症狀（symptom）、疾病（disease）。

變異可能影響基因功能，也可能透過基因調控造成異常。這中間的漫漫長路，還有待科學家釐清。目前能透過大量資料進行研究，200 多種細胞型態（cell type）中，各有上百個轉錄因子，它們結合的影響，可透過機器學習來了解。

從理論到應用：實例分享

短講結束前，陳教授和我們分享三個進行中的研究。第一是病蟲害抗藥性研究，農民使用農藥以後，帶有抗藥性基因的個體會存活，而後大量繁殖，族群對該農藥產生抗藥性，使得農藥失效。科學家想探究的，便是這些抗藥群體與非抗藥群體的關鍵差異。然而群體間的差異往往成千上萬，在辨識過程，有許多偽陽性（false positive）需要仔細檢驗。

第二是抗豆象綠豆研究，在野生的綠豆中，有一品系具有抗豆象的基因，研究者希望可以將關鍵的序列差異找出，然而要從成千上萬的差異中找到關鍵的變異，仍是挑戰。最後，陳教授分享臺灣特有種帝雉的全基因定序，透過生醫研究解開美麗帝雉蘊含的基因密碼，更進一步了解這種寶島瑰寶所帶有的秘密。

對於人工智慧在基因解碼的應用，陳教授認為這是一個幫助大家了解自己、了解共生於地球生命的方法。透過這項技術，不只可以認識自己身上的基因變異，也可以為當代的醫療尋找新的解方。

(本文為教育部「人工智慧技術及應用人才培育計畫」成果內容)