量身打造的精準醫療

Posted on 2019/05/10 in 人工智慧, 應用, 智慧與精準醫療 with 沒有迴響 2,361 views

量身打造的精準醫療
撰文／Tom Ireland｜譯者／賴毓貞｜插圖／Tang Yau Hoong
轉載自《BBC知識》2018年4月第80期

你知道醫師為病人開立的抗癌處方中，高達 75％的藥物對該名病人沒有效果嗎？因為藥物臨床試驗針對的是一般人，然而我們每個人還有我們罹患的疾病，都是獨一無二的，一點也不普通。

較於過去，現代醫學創造了許多奇蹟，卻有個相當大的盲點。儘管每天都有嶄新科學突破或是醫療新進展，醫師都知道，即使是最神奇的特效藥，仍對大部分的病人起不了作用。

醫師開立憂鬱、氣喘和糖尿病等疾病的常用藥物給病人時，大約30至40％的病人無法獲得預期療效；而難以治療的關節炎、阿茲海默症和癌症，無法從療程中獲益的病人比例更高達50至75％。

這個問題源自於研發治療方法的方式。傳統上，如果某種藥物在人體試驗中，對多數具有相似症狀的人產生療效，就會獲得核准；日後便能用這種藥物治療特定症狀，但不會有人過問，那些試驗中未出現治療效果的病人到底發生什麼事。當這項藥物上市，並經由醫師開立給所有相同症狀的病人時，就會像人體試驗時一樣，許多人會覺得這種最新的「特效藥」沒有大家所說那麼神奇。

「一體適用」的藥物研發系統雖然找出不少20世紀最重要的藥物，如今卻顯得成效不彰、過時而且危險。利用此系統研發藥物時，針對的是「普羅大眾」，然而事實上，我們每個人還有我們罹患的疾病，都是獨一無二的，一點也不普通。而且許多藥物不只對於部分目標病人沒有效果，還可能造成嚴重不良反應。

令人欣慰的是，有個全新的藥物研發方式正在加緊趕上。隨著我們越來越了解人類個體間的基因差異，醫學專家開始修正醫療保健的建議和治療方法，使醫療更適合個人而非全體。

量身訂製

個人化醫療（又稱「精確醫療」）參考病人的基因資料以及其他與健康相關的分子層次資料，藉此為他（以及基因特徵類似的病人）設計最佳治療方式。

我們一向認為基因影響的是身高、瞳孔顏色或是否罹患遺傳疾病等等明確特徵，但事實上這些與生俱來的基因組合，會在一生當中以各種微妙的方式影響我們的發育和健康。例如隨著年紀漸長而罹患特定疾病的可能性、我們代謝食物的方式以及對特定藥物的反應。

依據我們現在對基因的了解，參考基因層次的治療看來理所當然，但一直到近十年DNA定序技術突飛猛進，才得以實現。

國際間彼此合作，花費超過十年、投入約900億台幣，才在2003年解開人類基因體的密碼。爾後不過15年，定序一組人類基因體只要數小時就行了，且價格不到三萬台幣。這表示研發新療法的醫師和研究人員，比以前更容易取得基因資訊。

目前這種全新個人化醫療方式，對於腫瘤學（也就是癌症治療）的影響最大，尤其是肺癌治療，精確醫療可說是大獲成功。

抗癌大作戰

醫師多年來老是搞不懂，為什麼常見的抗癌藥物TKI（酪胺酸激酶抑制劑，可使腫瘤停止生長）只對大約10％肺癌病人有效。2000年代晚期，研究人員檢視病人腫瘤DNA，發現TKI只對EGFR基因有特定突變的病人才有作用；這種突變會讓細胞不受控制地生長，而TKI會阻斷突變造成的生長效果，使腫瘤縮小。但如果腫瘤源自不同的基因突變，病人反而會因TKI承受一連串副作用，且毫無治癒的可能。

幸好後來發現不同的肺癌核心基因，進而改變了診斷程序，不再單純依照癌症的生長區域以及顯微鏡下的情形來分類，而是檢測其中的突變基因，再選擇治療方式。即使腫瘤在治療期間發生突變，對基因專一性藥物產生抗藥性，醫師仍然可以追蹤基因變化，選擇其他的治療標靶。

還有更精確的抗癌療法指日可待──免疫療法，也就是改造病人自身的免疫細胞，用以攻擊腫瘤細胞。這些稱為CART的免疫細胞，萃取自病人體內，並在實驗室經基因改造，能辨識病人癌症細胞上的特定分子標記，再注入病人體內以攻擊腫瘤。類似療法已在臨床試驗中獲得不錯的成果，並在去年8月獲得美國食品藥物管理局（FDA）核可。

個人化醫療對於藥物安全性也有很重要的貢獻。雖然對藥物產生嚴重不良反應的情形看似罕見，但令人訝異的是，它是北美洲第四大死因，占住院總人次高達7％。這個問題同樣是因為我們總以相同療法，治療各不相同的病人所致。

然而只要做簡單的基因檢測，就可以標記出導致部分病人對特定藥物過敏的關鍵基因，或者檢測病人是否對特定藥物的代謝速度過快，而需要較高劑量。這種方式稱為藥物基因體學，目前在醫院和一般診所仍相當罕見。不過正在研發的新軟體，未來能幫助醫師依據病人的基因組成，決定處方和劑量。也許日後領藥時，藥劑師甚至會先檢查你的基因，再拿適合的藥給你。

資料導向

個人化醫療不只與基因有關，未來還會取得並判讀病人各種分子層次的相關資料，達到過去不及的精確醫療。

加拿大英屬哥倫比亞大學的生化學家、著有多本個人化醫療書籍的Pieter Cullis說，「現在已有技術可以透露你的基因體、蛋白質體組成、代謝概況，還有個人微生物體等等細節，而且越來越多人能夠負擔這筆費用。」

他補充，「分析基因可以獲得許多資訊，但你的基因不會隨時間變化，因此無法得知你是否已經罹患特定疾病，或者你接受的療法是否有效。不過透過血液中的蛋白質或代謝物，便能即時掌握身體狀況的趨勢，或是使用中的藥物是否產生預期效果。」

科學家只要有血液檢體，就能在明顯生理症狀出現之前，及早偵測出大部分常見疾病的化學線索──「生物標記」。例如許多胰臟癌病人是在症狀出現之後才被確診，這時疾病多半已嚴重惡化；胰臟癌甚至有可能長達15年才出現症狀，然而在這之前，其實已釋放暗示可能出現胰臟癌的生物標記，只要做分子檢測就可得知。

依據Cullis的說法，結合強大的電腦計算能力、基因和生醫相關的龐大資料庫以及眾多高明的基因專家，就能徹底改革醫療程序。「我們正在從以疾病為導向的醫療方式，轉變為預防性醫學。」他說，「在這些疾病發生之前或是早期階段，就把它們揪出來。」

全美兒童醫院基因體學教授、個人化醫療專家Elaine Mardis博士稱此為「精確預防」。她說，「這是指更加頻繁地監測及篩檢易罹患特定疾病的民眾。舉個最極端的例子，如果病人罹患的是會增加DNA突變率或造成DNA修復機制功能不全的疾病，都會提高他們日後罹癌機率，醫師便能事先讓他們接受可延緩癌症的療法。」

目前有種針對腎臟癌、口腔癌以及卵巢癌等多種疾病研發的類似療法，稱為「癌症疫苗」，這是專為病人量身打造的療法，可幫助人體對特定癌症產生「免疫作用」，Mardis說，「我認為這是癌症治療中最極致的精確療法。」

不只是癌症

除了癌症，個人化醫療也涉足其他領域。英國惠康信託桑格研究院近年指出，最常見也最危險的白血病並非單一病症，而是11種對治療各有不同反應的疾病；人類免疫不全病毒（HIV）和C型肝炎病毒也有許多品系。收集病人的基因體資料以及分析體內病毒，可以幫助醫師決定該以何種藥物組合來治療特定品系造成的疾病，而且病患比較不會出現副作用；這非常重要，因為讓人不舒服的副作用會導致部分病人不願意繼續接受治療。這種雙管齊下的方式，使加拿大HIV感染者的死亡率降低了90％。

對於難以治療的阿茲海默症，可由基因分析得知疾病亞型，以及如何治療才有最佳效果；還可藉由微妙的化學線索，在症狀不明顯時就診斷出來，讓醫師提早為病患治療。

雖然有這些令人興奮的研究以及深刻的成功案例，目前英國醫療保健體系中，仍只有少數人能夠進行個人化醫療所需的專業生物分子分析。英國國家健保局（NHS）等大型衛生單位，還沒準備好收集並分析腫瘤科病人以外的生物分子資料。曾接受基因體定序的人占總人口的比例實在少之又少，畢竟個人化醫療往往被當作最後手段，或者只用於少數幸運獲選臨床試驗的病人。

不過事態漸漸在改變。英國「10萬基因體計畫」已定序大約七萬名癌症患者或罕見疾病患者及其家人的基因體，NHS也在前年發表了個人化醫療策略，協助更多領域的衛生醫療體系正式採納精確醫療。

歐巴馬任職美國總統時，提出精確醫療計畫，打算為100萬名自願者進行DNA定序，並持續追蹤他們的健康狀況。（圖片來源：The White House）

2015年，當時的美國總統歐巴馬發起全球最大型的精確醫療計畫，目的是到了2020年，要招募並收集100萬名自願者的基因定序資料。依據卡利斯的說法，前年美國核准的藥物當中，大約40％屬於「個人化」藥物，也就是需要搭配基因檢測，確保能夠精確作用於標靶。Cullis說，「癌症領域已發生轉變⋯⋯未來這些公司會定序你的腫瘤基因體，找出最適合你的療法。」

醫師新角色

如果要讓所有醫療保健領域都採用個人化醫療，需要大幅重整各體系人員和結構。「個人化醫療有一大部分著重於預防醫學與治療，這是醫療保健體系從未關注的領域。」Cullis說，「這將造成大規模變動，不只需要醫師，還需要許多受過生物分子分析訓練的人員。而率先接受這類醫療的人會是那些能夠自行負擔醫療費用的病人。」

Cullis預見未來數十年，人們可能不再看醫師，而是定期向「分子顧問」諮詢。只要將血液檢體資訊上傳至網路，分子顧問會分析血液中的生物標記，再依據個人基因組成，透過線上通訊軟體提供建言，推薦客戶適合的治療方式。「分子分析將對醫師造成顛覆性影響，」Cullis說，「它將取代診斷和開立處方的程序，而醫師將變成你的健康教練，負責讓你保持健康，並注意你是否出現某些徵兆，需要更常出門走走或改變飲食等等。」