細胞週期的調控

細胞週期的調控 (Cell Cycle)
臺北市立建國高級中學生物科劉翠華老師/國立臺灣師範大學生命科學系李冠群助理教授責任編輯

細胞週期(Cell cycle)是一連串有規律的步驟，使細胞成長，而後分裂為兩個子細胞。細胞週期可分為細胞生長期和有絲分裂期。細胞生長期(間期)可分成三個時期：(1)第一間期(Gap 1 (G1) phase)：是細胞生長的時期，此時細胞代謝活化，複製所需胞器以及一些細胞質的組成，以供下一階段複製染色體使用；(2)合成期(Synthesis (S) phase)：DNA進行複製的時期；(3)第二間期(Gap 2 (G2) phase)：此時細胞已具有兩倍的遺傳物質，並為有絲分裂期做準備。接著進入分裂期(Mitosis (M) phase)，進行核裂(染色體分離)和質裂(細胞質分裂)的階段。另外還有個G0 phase，為細胞離開細胞週期並且停止分裂的時期。

細胞週期所需要的時間，依細胞的種類和環境而有所差異，可由數分鐘到數年不等，一般培養中的哺乳類動物細胞的細胞週期約為12-24小時。有些細胞可以持續進行分裂，如植物分生組織及人的皮膚細胞等；有些細胞一但分化成熟，便不再進行分裂，處於G0 phase，例如神經細胞；當環境改變時，有些細胞會重新生長進入G1 phase，恢復分裂的能力。

細胞週期是受到嚴格調控的，利蘭．哈特威爾(Leland Hartwell)提出「檢查點（check point）」的觀念，他認為細胞週期中有一些特定的關鍵時期(檢查點)，當檢查點滿足某些條件，細胞週期才會繼續進行，如此可確保細胞週期是正確地進行。在真核細胞的細胞週期中，有三個檢查點，第一個在G1 phase晚期，就是進入S phase前，稱為G1 checkpoint，主要檢查細胞的大小、營養、生長因子、和DNA是否有受損；第二個在G2 phase晚期，就是進入M phase前，稱之為G2 checkpoint，主要檢查細胞的大小和DNA是否完全複製；第三個在M phase的過程中，稱為Spindle assembly checkpoint，主要檢查染色體是否附著在紡錘體上。

檢查點對細胞週期的調控是很重要的，與例來說，人類的纖維母細胞(fibroblast)必須要在G1 phase接收到生長因子(Growth factor)的訊息，這些細胞才會繼續進行細胞分裂。在G1 checkpoint和G2 checkpoint中，沒有通過檢查點，細胞就會進入G0期，例如要是DNA有受損或複製不完全，細胞將進入G0，待DNA修補完後再進入下一個時期。另外，細胞週期也受到細胞生長環境(如：細胞密度)的影響，當培養基中，細胞長滿了一層，這些細胞將進入G0時期，不會繼續進行分裂，如果把其中一部份細胞去除，讓細胞有空間生長，細胞則將再度進入細胞週期，直到填滿。如果這些檢查點的機制不能正常發揮作用，正常細胞就會停止分裂，直到檢查機制恢復正常。若細胞週期失去調控，在不同階段中出了差錯，常會造成染色體的變異，導致部分基因流失、重組，往往會演變成癌細胞，無限制的繼續分裂而形成腫瘤。

2001年諾貝爾生理醫學獎得主利蘭．哈特威爾(Leland Hartwell)、保羅．納斯(Paul Nurse)和蒂莫‧漢特(Timothy Hunt)的研究發現，在細胞週期中有兩個關鍵因素，週期素(Cyclin)和週期素依賴激酶(cyclin dependent kinase，Cdk)。Cyclin是細胞生長分裂過程中必需的蛋白，其含量會隨週期中不同階段而有所不同，並影響Cdk的作用；Cdk則是影響細胞週期中由一個階段進入另一個階段，是由start基因所調控。Cdk平時便存在但是沒有活性，到S phase晚期至G2 phase時，細胞開始產生Cyclin，Cyclin與Cdk結合形成MPF(Maturation-Promoting Factor)。當MPF濃度升高使細胞由G2期進入M期；細胞分裂結束後，Cyclin便會被分解，Cdk又恢復成無活性狀態，則促使分裂完的細胞進入G1期。所以科學家形容Cdk就像汽車引擎，沒有它細胞分裂就不會發生；而Cyclin就像變速箱，控制著引擎的馬力。研究發現，細胞內存在不同類型的Cdk及Cyclin，細胞藉著這些Cdk及Cyclin的組合，掌握細胞週期的進行；因此，從分子生物學的觀點來看，細胞週期的過程，相當是Cdk和Cyclin複合體酵素活性的交替循環週期。

另外，其他研究者發現了腫瘤抑制基因及原致癌基因，這些都與細胞週期有關。腫瘤抑制基因可防止細胞失控生長；原致癌基因則原來與細胞正常生長有關，但受損後會使細胞失控生長。其中最受矚目的腫瘤抑制蛋白質為p53，p53在DNA受到損害、細胞不正常時大量出現，進而阻擋Cdk和Cyclin複合體的作用，使細胞週期無法進行，這樣就不會形成癌細胞；如果損害很嚴重，p53可進行有計畫的細胞自我毀滅，也就是細胞的自殺(apoptosis)。

如果能夠阻止癌細胞失控的生長步驟，是否可以治療癌症？科學家也開始發展許多抗癌藥物，例如「Cdk抑制劑」希望能阻止細胞繼續增生。另外，癌症患者在化學治療過程中，常會連帶使毛囊細胞受傷害，因為毛囊細胞和癌細胞一樣具有快速分裂的特性，而導致毛髮快速脫落。因此，研究人員正積極發展專一性很高的Cdk抑制劑，避免患者嚴重落髮，又不會影響化療的效果。科學家的研究成果使我們對細胞週期的調控逐漸了解，更期待專家學者的進一步研究，能夠早日有效地治療癌症等疾病。

參考文獻
http://images.google.com/imgres?imgurl
http://life.nctu.edu.tw/
Molecular Cell Biology, by Harvey Lodish et. al. 6/e 2008

圖片來源:
http://www.dls.ym.edu.tw/lesson/ccc.htm
web1.nsc.gov.tw/ct.aspx?xItem=7696&ctNode=439