【2014諾貝爾生醫獎特別報導】大腦GPS導航位置與網格細胞系統

【2014諾貝爾生醫獎特別報導】大腦GPS導航位置與網格細胞系統

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2014諾貝爾生醫獎特別報導:大腦GPS導航位置與網格細胞系統
國立臺灣大學生命科學系范姜文榮編譯 /
國立陽明大學生命科學系暨基因體科學研究所范明基教授責任編輯

John M. O’Keefe、May-Britt Moser、及Edvard I. Moser三位科學家,因發現大腦神經細胞能建立方位感與導航能力,共同榮獲2014 年諾貝爾生理學或醫學獎桂冠。此開創性的發現,對大腦如何呈現心智功能(mental function)及如何計算複雜的認知功能與行為,提供嶄新的觀點。

辨識與記憶所處環境及執行導航,大腦需具備環境的內在圖像及方向感。導航能力是大腦最複雜的功能之一,需整合多種感覺訊息、運動執行、記憶能力。這三位諾貝爾獎得主,徹底改變我們對大腦這些功能的理解。O’Keefe發現海馬迴位置細胞(place cells),它能發出位置訊號及提供大腦空間記憶能力。Moser夫婦則發現緊鄰海馬迴(hippocampus)-內嗅皮質內側(medial entorhinal cortex)的網格細胞(grid cells),提供大腦內在座標系統(internal coordinate system)以執行導航。海馬迴位置細胞及內嗅皮質網格細胞,共同形成相連的神經細胞網絡,在空間地圖的計算及導航工作,扮演重要的角色。他們三者的工作攻變我們對基本認知功能的了解,且提供新的想法來解釋空間記憶的形成。

簡介

方位感與導航能力,是大腦最基本功能之一。方位感提供動物感知所處環境的位置及周遭物體的相對位置。導航過程是依據先前位置移動路徑及認知,連結出來的距離感及方向感。我們依賴這些空間認知能力,來辨識及記憶環境,找到我們欲前往的路徑。

這些大腦基本機能的疑惑,長久以來一直困擾著許多哲學家與科學家。在18世紀,德國哲學家Immanuel Kant主張一些心智能力的存在,與經驗無關,認為方位感是天生能力之一。

研究動物如何學習導航的美國實驗心理學家Edward Tolman,接著主張頭腦有像地圖似的位置圖。他認為動物能體驗位置與事件發生的關係,並探索環境來逐漸形成認知地圖,使動物得以導航且形成恰當的路徑。他認為認知地圖就是環境在腦部的成形,讓我們可以感受和探索空間。

Tolman的理論和當時主流觀點不同。當時動物行為學家認為複雜的行為是由一系列感覺和運動反應所完成。且Tolman並未提出認知地圖位於大腦何處,以及大腦如何計算這些複雜的行為。直到後來發展出一種微探技術,能長時間置入於自由活動的動物頭部,紀錄大腦細胞活動,才開始解析這些問題。

發現位置細胞

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圖一:位置細胞(Place cells)右側為大鼠圖,位置細胞所在的海馬迴,特別以深灰色顯示。左側灰色正方形圖,描繪大鼠移動過的活動範圍。當大鼠抵達環境特定位置時,位置細胞就會被活化。橘色區域小圓點代表當位置細胞活化,大鼠所處的位置。當移動至場域內不同位置時,會活化海馬迴內不同的位置細胞。

具有生理心理學背景的O’Keefe,先在McGrill大學和Ronald Melzack一起工作,接著在1960後期至University College in London研究痛覺的Patrick Wall實驗室,開始研究移動中的動物。當他和Dostrovsky一起記錄自由活動的大鼠的海馬迴背側神經細胞(叫做CA1的區域)時,發現位置細胞(圖一) 。這些細胞的動作電位模式完全和預期不符。其活化方式為過去大腦其它細胞所未見。個別的位置細胞僅在環境特定位置(稱為位置場域place fields)才會活化。藉由有順序的改變環境與測試營造出位置場域的不同推測機率,O’Keefe證實位置細胞的活化,不僅反映感覺神經元的活動,同時也呈現對環境的認知圖像。

不同的位置細胞,能在不同位置被活化,且整合許多活化的位置細胞,能產生代表特定環境的內在認知圖像。O’Keefe與 Nadel因而得出結論認為位置細胞提供大腦一個空間參考圖像系統,或者提供個方位感。O’Keefe發現海馬迴藉由整合在不同環境或不同時間,被活化的不同位置細胞,而形成許多認知圖像。因此特定一群位置細胞整體的活化,能就呈現一特定環境,另一群位置細胞整體的活化就代表另一環境。藉由O’Keefe的發現,認知圖像理論在大腦找到了對應的神經細胞。

O’Keefe實驗的先決條件,是有適當的技術對在自由活動的動物紀做錄。但O’Keefe並不是第一人利用此技術。在他之前的研究者利用此技術去研究環境受限的動物行為或利用此技術和框架式的實驗步驟去探討刺激後動物的反應。相對地,O’Keefe則紀錄自然行為下神經細胞的活性,使得他有機會觀察到位置場域,並連結位置細胞的神經活性到方位感的呈現。

在接續的實驗,O’Keefe發現位置細胞可能有記憶功能。許多位置細胞,在不同環境下有同步重整,稱為圖像重製(remapping)。O’Keefe發現圖像重製是學習而來,且一旦建立,它能長時間保持穩定。因此位置細胞可能是記憶過程的細胞媒介:一特定環境的記憶由特殊的一群位置細胞的組合來儲存。

最初,海馬迴和空間導航有關的想法,遭遇到許多懷疑。然而科學家後來認為,位置細胞的發現,與小心求證這些位置細胞能呈現來和初級感覺輸入位置很遠的心智圖像,及海馬迴具有能儲存環境資訊的腦內圖像,是非常有啟發性的。O’Keefe的研究激勵許多實驗與理論,去探討位置細胞是如何參與呈現空間資訊與空間記憶的過程。由這些研究所得的概念是認為位置細胞的重要機能是建立環境圖像,雖可能與測量環境位置的距離有關,但位置細胞在某些環境下可能也參與距離的量測。

從海馬迴至內嗅皮質的網格細胞

1980至1990年代,認為位置場域的形成源自於海馬迴。May-Britt Moser 和Edvard Moser在奧斯陸跟隨Per Andersen取得博士學位期間就開始研究海馬迴,接著在愛丁堡跟隨Richard Morris 、在倫敦跟隨O’Keefe做研究學者時也是研究海馬迴。他們採討位置細胞的活化,能否來自海馬迴以外的細胞活動。海馬迴的主要輸入來源,來自大鼠大腦背側邊緣-內嗅皮質(entorhinal cortex)。內嗅皮質的輸出大多投射至海馬迴的齒狀迴(dentate gyrus),然後齒狀迴連結至海馬迴的CA3區、CA3區進一步至海馬迴背側CA1區,CA1是O’Keefe首次發現位置細胞的區域。在2002年Moser夫婦發現將內嗅皮質至CA3間的神經連結切斷,並不會改變在CA1區的位置場域。另外別的研究發現內嗅皮質會直接投射至CA1區,CA1區會直接投射至內嗅皮質。這二項結果加在一起,使Moser夫婦探討內嗅皮質有否對位置有反應的細胞。他們在內嗅皮質找到性質像海馬迴位置細胞的細胞。不僅如此,利用較大的環境作實驗,他們在內嗅皮質找到特殊性質的新穎細胞,稱之為網格細胞(grid cells)。

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圖二 : 網格細胞(Grid cells)
網格細胞位在內嗅皮質,如右側圖藍色區域,當大鼠抵達活動範圍的特定位置時,會活化單一網格細胞。左側圖這些藍色位置場域,呈現六角型排列。

網格細胞表現出令人驚訝的活化模式:它們會在實驗箱內可形成六角形網格的頂端的許多位置產生活化現象。這六角形網格的排列就像蜂巢的空格排列。在內嗅皮質特定相同區域的網格細胞會一起對網格的相同間隔與方位產生活化,但在不同時間。整合起來,就能涵蓋環境中的每個位置。

Moser夫婦發現網格場域(grid field)的大小在內嗅皮質的不同區域是不同的。最大的區域是在腹側內嗅皮質。他們也發現網格圖像的形成,並非來自簡單的感覺或運動訊息的轉換,而是來自複雜神經網絡的運作。此網格模式(grid pattern)未曾在任何大腦細胞出現。Moser夫婦認為網格細胞是導航或路徑整合系統的一部分。網格系統提供測量運動距離的解決方式,並將尺度加入到海馬迴的空間地圖。

Moser夫婦進一步發現網格細胞,是鑲嵌於內嗅皮質內側貝有頭部方向細胞(head direction cells)與邊界細胞(border cells) ,或具此二特性的細胞所構成的群體中。頭部方向細胞首先由James Ranck在頭部Subiculum所發現,其功能像指南針,當動物頭部指向某一方向,就會受到活化。邊界細胞則是當動物在封閉空間內運動時,遇到牆面時,就會被活化。邊界細胞是由O’Keefe及伙伴以理論模型所預測出來的。Moser夫婦發現網格細胞、頭部方向細胞、及邊界細胞,三者的訊息會投射至海馬迴位置細胞。同時偵測內嗅皮質不同區域的多個網格細胞,Moser夫婦發現網格細胞組成功能模組,每個模組的對應網格間距在幾公分至公尺間,從而涵括大和小的環境。

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圖三 : 分別圖示內嗅皮質網格細胞(藍色)及海馬迴位置細胞(黃色)。

Moser夫婦又進一步以理論模型、受傷實驗及地圖重製的實驗探討位置細胞和網格細胞的關係。藉由Moser夫婦、O’Keefe及其他科學家的研究已經知道位於內嗅皮質的網格細胞和海馬迴的位置細胞有相互影響的作用,且位於內嗅皮質中對空間有反應的細胞,特別是邊界細胞,會對位置細胞的活化的產生有所作用。Moser夫婦發現的網格細胞,”一個空間的尺度系統”,及他們証明內側內嗅皮質是空間圖像的運算中心,是突破性的發現,對理解大腦空間認知功能的神經機制,提供新的研究途徑。

網格細胞與位置細胞系統,也被發現在包括人類在內的許多哺乳動物

最初是在大鼠與小鼠發現位置細胞與網格細胞,後來發現這些細胞也出現在其它的哺乳動物。人類具有較大的海馬迴-內嗅皮質的結構,長期以來被認為與空間學習及情節記憶(episodic memory)有關。許多研究支持人腦具有與其它非人類的哺乳動物類似的空間解讀系統(spatial-coding system)。在癲癇病患於外科手術前的檢驗,直接偵測神經細胞的活性,科學家發現在海馬迴具有類似的位置細胞、在內嗅皮質有類似的網格細胞。另使用功能核磁造影,Doeller等人也提出証據支持人腦內嗅皮質具有網格細胞。在所有哺乳動物皆有海馬迴-內嗅皮質的結構,及具導航能力的非哺乳類的脊椎動物也有似海馬迴的結構,顯現出位置細胞和網格細胞是脊椎動物演化保存下來,具有功能的強大系統。

位置細胞與網格細胞的發現,對認知神經科學研究的重要性

一個興起中的想法是:海馬迴的位置細胞與空間記憶的儲存與擷取有關。在1950年代,Scoville 與 Milner對病人Henry Molaison(HM,為了治療癲癇,他的兩個海馬迴被手術移除)的研究報告指出,失去海馬迴會引發嚴重的記憶障礙;HM雖仍能擷取舊有記憶,但無法編碼新的記憶。該病患所失去的記憶,後來被稱為情節記憶,也就是事件親身體驗的記憶能力。雖無直接證據顯示,位置細胞負責編碼情節記憶,但位置細胞不僅編碼目前的空間位置,且編碼曾經到過及將要前往的場所。當動物迅速在兩個不同物理環境做移動,過去和現在或許在位置細胞力重疊在一起。對過去與現在的位置編碼可能允許大腦短暫記憶事件發生的順序,如同情感記憶的產生。

記憶在編碼後,會進一步透過如睡眠等強化記憶。以一組多電極同時偵測睡眠中的動物,已讓科學家可以去研究如何強化藉由積極探索而得到的空間路徑的記憶。一群位置細胞在行為時活化的次序在睡眠中也以相同次序活化,這說不定就是記憶強化的機轉,強化後的記憶最後儲存在大腦皮層中。

位置細胞的活化可能定義任一時間下我們在空間位置的感知,並且去記起對此空間的過去經歷。和此想法有關的是下列的研究: 經過長期訓練的倫敦計程車司機可不用地圖就可導航到數千個地點,他們的海馬迴在訓練過程長大了,在訓練完後有比常人來得大的海馬迴。

人類與醫學的相關性

頭腦病變最常導致失能。頭腦病變雖對人類生活與社會造成重大衝擊,但目前仍無有效方法去預防或治療大部份的頭腦病變。情節記憶會受到多種頭腦病變,如失智和及阿茲海默症,所影響,因此更加瞭解空間記憶的神經機制有其重要性,位置細胞與網格細胞的發現,是解析這些行為的重大突破。

O’Keefe研究團隊針對模擬阿茲海默症的小鼠做研究,發現頭腦位置細胞區的退化和對空間記憶有正相關。該研究結果雖對醫學研究或醫療工作,並未產生立即的轉變。但海馬迴是第一個受到阿茲海默症影響的結構。而頭腦導航系統的知識可能可以幫助我們進一步解析此類病患認知能力退化的病因。

結論

O’Keefe與Moser夫婦三位發現位置細胞及網格細胞,改變我們對一群神經細胞如何共同去執行高階認知功能的理解。這些發現大幅促進針對哺乳類動物(包括人類)位置細胞及網格細胞的新型研究。導航系統的發現也對大腦如何去運算認知過程,開啟嶄新的研究方向。

本文編譯出處:

http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2014/advanced-medicineprize2014.pdf

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