比吉內利反應

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比吉內利反應 (Biginelli Reaction)
國立臺灣師範大學化學系 呂嘉瑋

此反應是由義大利化學家 Pietro Biginelli 於 1893 年提出。Pietro Biginelli 於 1860 年 7 月 25 日出生在義大利的皮埃蒙特薩丁島 (Piedmont-Sardinia)。就讀都靈大學 (University of Turin) 時,曾向當時著名的化學家 Icilio Guareschi 教授學習。

1891 年,Biginelli 開始在佛羅倫斯大學 (University of Florence) 的實驗室工作。2 年後,即 1893 年他發表合成嘧啶的方法,稱為比吉內利反應 (Biginelli reaction)。1897 年,他在羅馬擔任私講師 (Privatdozent, PD)。1901 年,比吉內利到羅馬的國家醫學化學實驗室擔任 Bartolomeo Gosio 的助理,Gosio 因發現含砷揮發性氣體 (Gosio gas) 而著名。1925 ~ 1928 年間,比吉內利擔任此實驗室的主任。1937 年 1 月 15 日,在羅馬過世,享年 76 歲。

比吉內利的貢獻主要有兩個2,第一是二氫嘧啶 (dihydropyrimidine) 的合成,即本文所要介紹的比吉內利反應,現已被廣泛地應用;第二是對 Gosio gas 結構的研究。比吉內利一生中僅十年的時間專注於有機合成化學,之後在法醫分析化學和商品學中投入較多心力,當上實驗室主任後承擔管理的責任,而較少參與研究工作,這令他感到可惜和遺憾。

比吉內利反應3是多反應物的一鍋化反應,此反應可由布羅酸或路易士酸催化進行,第一個比吉內利反應是由乙醯乙酸乙酯 (1)、苯甲醛 (2) 與尿素 (3) 進行縮合反應,得到 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones (DHPMs, 4) 帶有的二氫嘧啶酮片段的產物,產物被稱為比吉內利化合物 (Biginelli compound)。(圖一)

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圖一、第一個比吉內利反應(來源:參考資料 3)

當時此反應應用並不廣泛,直到 1990 年代生物活性化合物的需求大幅提高後,多組分反應才被廣泛運用。1987 年,Atwal 等人修改了比吉內利反應而提高產率。(圖二)

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圖二、比吉內利反應及 Atwal 的修飾(來源:參考資料 4)

比吉內利反應之反應機構如圖三:第一步為酸催化醛基,可由布羅酸或路易士酸進行,再由尿素的氮上的孤對電子進行親核性反應攻擊醛基的碳,形成帶正電的銨鹽,經過一個質子轉移並脫水後,生成亞胺離子 (N-acyliminium ion),接著含有二酮之化合物先進行烯醇異構化,再進行親核性反應攻擊親電試劑亞胺離子,得到開環的醯基尿素 (ureide),再由氮上的孤對電子進行合環反應伴隨質子轉移,羥基質子化後脫水,最後進行質子轉移,得到產物二氫嘧啶 (dihydropyrimidine)。

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圖三、比吉內利反應之反應機構(來源:參考資料 4)

比吉內利反應之特色:此反應多以醇類為溶劑,由布羅酸或路易士酸皆可催化反應,使用少量催化劑即可啟動反應,且三種反應物的取代基變化多元,應用性廣泛,可有許多變化,例如:Atwal 將烯酮與受保護之尿素衍生物在中性條件下進行反應,得到 1,4-二氫嘧啶,再加酸去質子化得到 DHPM。

此反應被運用於全合成當中,例如:L.E. Overman 教授5實驗室合成胍生物鹼(guanidine alkaloid 13,14,15-Isocrambescidin 800,圖四),此物質為天然物海甘藍,在地中海沿岸的岩石海岸下隨處可見,外觀類似鮮紅的海綿,此結構具有立體選擇性,能抗腫瘤,抗病毒,和抗真菌活性。

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圖四、合成 guanidine alkaloid 13,14,15-Isocrambescidin 800 (來源:參考資料 4)

可利用比吉內利反應合成具生物活性的藥物 Monastrol(圖五),此藥物可滲透細胞,為新的抗癌藥物。當使用硫尿素作為反應物時,無法使用原先的催化劑,須利用 Yb(OTf)3 作為路易士酸啟動反應。

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圖五、利用比吉內利反應合成 Monastrol(來源:參考資料 4)


參考文獻

  1. Pietro Biginelli — https://en.wikipedia.org/wiki/Pietro_Biginelli
  2. Pietro Biginelli: The Man Behind the Reaction —http://www.chemistryviews.org/details/ezine/1315733/Pietro_Biginelli_The_Man_Behind_the_Reaction.html
  3. Biginelli reaction — Wikipedia. https://en.wikipedia.org/wiki/Biginelli_reaction
  4. Kurti, L., & Czakó, B. (2005). Strategic applications of named reactions in organic synthesis. Elsevier.
  5. Coffey, D. S., Overman, L. E., & Stappenbeck, F. (2000). Enantioselective Total Syntheses of 13, 14, 15-Isocrambescidin 800 and 13, 14, 15-Isocrambescidin 657. Journal of the American Chemical Society122(20), 4904-4914. http://pubs.acs.org/doi/pdfplus/10.1021/ja990992c
  6. Dondoni, A., Massi, A., Sabbatini, S. (2002). Improved synthesis and preparative scale resolution of racemic monastrol. Tetrahedron Lett., 43 (34), 5913-5916. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040403902012698

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