【2015諾貝爾生醫獎特別報導】阿弗麥克素及青蒿素-對抗寄生蟲疾病的革命性治療法（三）

阿弗麥克素及青蒿素-對抗寄生蟲疾病的革命性治療法（三）
(Avermectin and Artemisinin -Revolutionary Therapies against Parasitic Diseases (III))
國立臺灣大學生命科學系范姜文榮編譯/國立臺灣師範大學生命科學系李冠群副教授責任編輯

連結：阿弗麥克素及青蒿素-對抗寄生蟲疾病的革命性治療法 (二)

瘧疾 : 全球威脅

早在西元前2000年，埃及與希臘早期、以及中國古代文獻，就有記載瘧疾是接觸傳染性疾病。瘧疾長久以來一直影響人類的生存，對人類基因體產生演化壓力，如不同族群有演化出不同的基因保護型式。例如，鐮形血球貧血症(Sickle-cell Disease)及地中海型貧血(Thalassemia)，兩種先天性血液機能失常貧血者，較常被發現分佈於瘧疾高發生率區。「瘧疾(malaria)」名稱衍生於中世紀的義大利語，意旨「不潔的空氣」，起源於古羅馬人認為瘧疾來自沼澤的刺激性氣體。瘧疾是由單細胞寄生蟲-瘧原蟲(Plasmodium)所引起。有5種瘧原蟲能感染人類，導致發抖、發熱、及冒汗的週期性症狀。較嚴重的腦病變-腦部瘧疾以及死亡，通常是由鐮狀瘧原蟲(Plasmodium falciparum)所引起，而其它瘧原蟲引起的症狀通常較溫和。瘧疾是藉由瘧蚊(Anophele)傳播，當受瘧疾感染的雌性瘧蚊叮咬人類，它會將瘧原蟲孢子體(sporozoite)引入至血液中。該瘧原蟲孢子體會入侵肝細胞處，產生數千個能無性生殖的裂體性芽孢(merozoites)，導致肝細胞破裂，裂體性芽孢被釋放至血液，被感染紅血球受到破壞，再釋放許多裂體性芽孢，去感染其它的正常紅血球。另外，寄生蟲的有性繁殖，則藉由吸血瘧蚊叮咬達成，以繼續它的生活史。

根據WHO 2014年全球瘧疾報告，每年約有34億人面臨瘧疾感染風險。僅2013年，全球就有1億9千8百萬瘧疾感染病例，並導致58萬4千人死亡。瘧疾病患90%死亡發生於非洲，其負擔最為沉重，其中年齡未滿5歲的兒童占死亡人數的78%。

發現青蒿素的抗瘧疾活性

瘧疾的嚴重衝擊，刺激科學家在過去百年密集地努力研究，產生一系列的諾貝爾生理醫學獎得主。在印度工作的英國陸軍外科醫生Ronald Ross，因發現瘧疾是藉由蚊子傳播，獲得1902年諾貝爾獎。在阿爾及利亞當地醫院工作的法國醫生Charles Laveran，因發現感染瘧疾病患的紅血球存在寄生蟲，獲得1907年諾貝爾獎；他也證實奎寧(quinine)治療能清除血液內寄生蟲。瑞士化學家Paul Herman Müller因發現DDT對許多節肢動物如蚊子是接觸性毒物，獲得1948年諾貝爾獎。不久之後，高效力殺蟲劑DDT就被廣泛使用在消滅蚊子，希望減少寄生蟲在個體間傳播。當時隨著新開發的抗瘧疾藥劑-氯化奎寧(chloroquine)的出現，最初其治療方式有效地減少許多國家的瘧疾發生率，但僅經過幾十年，蚊子就對DDT產生抗藥性，人們也嚴重關切DDT殺蟲劑對環境造成的衝擊。鐮狀瘧原蟲抗藥性品系的出現及擴散，使人懷疑氯化奎寧的抗瘧耐久性，這些因素導致1960年代瘧疾死亡率上升及擴散。

當時，瘧疾發生率不斷上升，屠呦呦的研究團隊戮力發展瘧疾新療法，她將研究重心轉移至傳統中國醫學，探索數千年來治療發燒的處方。屠博士的研究團隊發現植物-黃花蒿(Artemesia annua；sweet wormwood)，不同於其他植物，在數百種處方出現。她們最初進行青蒿萃取物測試時，發現它能實質抑制囓齒目動物的瘧疾寄生蟲感染(圖4)。但青蒿的活性卻並不一致，後續實驗發現有12~40%的抑制變異。因此屠博士再度查閱古代文獻及研究葛洪於西元340年的處方，她發現文獻紀錄是使用冷水，而非傳統使用沸水，去萃取青蒿葉片汁液。這啟發她使用乙醚作為替代的冷萃取步驟，而非使用乙醇萃取；經使用此低溫萃取程序，獲得100%殺死受感染小鼠及猴子瘧疾寄生蟲的一致性結果。青蒿素(Artemisinin)的重大發現，是對抗瘧疾的轉捩點。

青蒿素對抗瘧疾的臨床效果

受這些實驗發現的鼓舞，屠呦呦經臨床測試後發現，青蒿萃取物能快速降低發燒，以及降低瘧疾病患血液內寄生蟲數目。受此臨床結果鼓舞，激勵屠呦呦團隊進一步研究，去分離萃取物的活性成分，該成分後來被稱作青蒿素(Artemisinin)，並建立其化學結構式。青蒿素是抗瘧疾的代表性新藥劑，當紅血球受到感染，初期就能破壞瘧疾寄生蟲。雖然它的作用機制目前仍然不是完全瞭解，但證據顯示可能與蛋白質Kelch 13有關。有研究顯示蛋白質Kelch 13的突變與延緩寄生蟲清除有關，被認為是世界上一些地區出現青蒿素抗藥性的原因。為了對抗在南亞，而不是在非洲的青蒿素抗藥性，WHO建議青蒿素結合其它抗瘧疾藥物的治療方式。

ACT，一個結合殺蟲劑處理的防蚊網與室內噴灑殺蟲劑的病媒防治法，已經戲劇性減少瘧疾死亡率， 2000~2013年間全球減少高達47%，非洲則高達54%。同一時期，受瘧疾感染病例數下降26%，自1億7千3百萬下降至1億2千8百萬病例。2~10歲兒童，平均瘧疾感染盛行率(prevalence)，自26%下降至14%。現今，ACT病媒防治法已大幅減少瘧疾發生率，拯救全世界數百萬人的生命。

屠呦呦所發現的青蒿素，是新類型抗瘧疾的代表性藥劑，能在瘧疾發生初期就殺死瘧疾寄生蟲，顯示青蒿素具極佳潛能，去治療嚴重的瘧疾。

阿弗麥克素及青蒿素的治療法–造福人類

阿弗麥克素及青蒿素的發現，深遠地改變寄生蟲疾病的治療方式，這些疾病主要影響居住在社會邊緣區域、最脆弱的居民。僅瘧疾就造成每年50萬人的死亡，90%發生在非洲，且令人悲傷地，80%是不到5歲的兒童。

以青蒿素為基礎的治療法，能顯著減少瘧疾死亡率，特別是罹患嚴重瘧疾的兒童(>30%)。根據WHO 2015年報告，近15年來，瘧疾全球總死亡人數已下降50%。

線蟲感染經常發生於兒童時期，且造成終身痛苦及失能。線蟲引起的多種疾病，以河盲症與淋巴絲蟲病最為嚴重，分別有高達2千5百萬人及1億2千萬人罹患。這些疾病屬受漠視的熱帶疾病，造成「失能調整後存活年(disability-adjusted life years ;DALYs)」（註1）每年總損失高達約4千6百萬至5千7百萬年。因此，這些疾病是造成疾病及失能的最顯著全球性原因。非洲約占這些疾病全球健康及經濟負擔的一半。現今，寄生蟲疾病的有效治療方法，能藉由服用「艾弗麥克素」每年1次或2次劑量解決。因此，在寄生蟲分別攻擊人類眼睛及淋巴系統之前，「艾弗麥克素」就能有效消滅這些寄生蟲，避免造成失能。因其作用方式，「艾弗麥克素」也已被視為預防性藥劑。

「阿弗麥克素」及「青蒿素」的治療法，對全球的影響遠遠超過個人疾病負擔的減少。因這些寄生蟲疾病會產生龐大的疾病負擔，不成比例地影響貧困及脆弱的居民。特別是受感染者，一生承受疾病負擔，被剝奪接受教育及學習必要技術的機會，影響支撐個人及家人的生活，進一步壓迫及迫使他們貧窮一生。這些疾病不僅導致慢性疾病，也與身體及心理的失能有關，阻礙個人整體健康、福祉、及生計。

經過持續努力地減少這些疾病的傳播，現在河盲症與淋巴絲蟲病，正處於被消滅的邊緣。由世界衛生組織(WHO)、非政府組織(NGOs)、以及各國政府所發起的全球行動，提出2025年前消滅河盲症及2020年前消滅淋巴絲蟲病的目標。一些國家先前遭受瘧疾侵襲，現在當地也已免除瘧疾傳播。

2015諾貝爾生理醫學獎得主的發現，代表醫學典範的轉移，它不僅提供革命性的治療方式，使病患免於遭受毀滅性寄生蟲疾病，也促進個人及社會的健康與繁榮。他們的發現對全世界的影響及對人類的效益是無法衡量的。

名詞解釋

「失能調整後存活年(disability-adjusted life years ;DALYs」：是衡量整體疾病負擔的一種方法。常被用來計算各種疾病負擔（burden of disease）及各種因子造成的健康衝擊。「失能調整後存活年」的概念最初是由世界衛生組織所開發，現在則漸漸地在公共衛生和健康影響評估等方面變得普遍。失能調整後存活年「擴展了因過早死亡而損失的潛在壽命這一概念」， 因而有”每年總損失四千六百萬至五千七百萬年”的 描述。

編譯來源：Avermectin and Artemisinin – Revolutionary Therapies against Parasitic Diseases