我們該改變治癌的辦法嗎?

Posted on 2009/08/23 in 生物和醫學, 知識通訊評論, 科技報導 with 沒有迴響 2,695 views

我們該改變治癌的辦法嗎?
知識通訊評論第81期

近百年來發展魔法子彈治療疾病，一直是近代醫學的主流想法。但此一思維用在癌症治療，卻遭逢極大困境。人類過去曾有過以殺蟲劑對付蟲害的失敗經驗，面對同樣具有異質擴散和強適應力的癌症，控制穩定似乎比趕盡殺絕更為合理。

治療癌症只有這種方法？

一百多年前，德國諾貝爾獎得主艾利希（Paul Ehrlich）提出過「魔法子彈」的概念，以特殊藥物殺光腫瘤細胞或患病組織，但不會影響體內正常細胞。五十年後抗生素的發明，似乎是艾利希想法的一個強力確認。醫學戰勝細菌的成功經驗影響深遠，因此「抗癌之戰」亦深信此論，認為終有一日能找到治療癌症的魔法子彈。

然而就對抗外來種生物經驗所得，再加上近期腫瘤演化過程的數學演算模型，顯示人類非但不可能消滅已擴散的癌症，療程還可能使病症惡化。

一八五四年艾利希出生之時，小菜蛾首見於美國伊利諾州，這種昆蟲的幼蟲以捲心菜及球芽甘藍為食，此後五十年間，小菜蛾遍佈北美洲，今日更大批出沒於美洲、歐洲、亞洲與澳洲。人類雖然想利用各種化學藥劑消滅小菜蛾，但僅止於短暫抑制數量，而且科學家也在一九八○年代末期發現，部分品種的小菜蛾對所有的殺蟲劑有了抗藥性。過去幾十年，農業專家早已放棄消滅小菜蛾，只有數量超過標準值時才噴灑農藥，以維持穩定作物收穫。

在「蟲害整合管理」的旗號下，依據總數成長控管的策略，數百種外來入侵生物情況已獲得了控制。但只有極少數遭到完全撲滅，例如非洲大蝸牛露螺即在一九六○年代絕跡於美國佛羅里達州的邁阿密，但這種蝸牛易於捕捉，當時也只蔓生於幾個街區而已。兩百年的人類經驗顯示，多數外來種異質性太高、分佈範圍太廣、適應力太強，根本無法徹底消滅。

調適和征服

外來種與癌症當然有許多細節顯然相異，但兩者確實相似，害蟲侵入過程包括擴散、增生、遷徙及演化，均近似於癌細胞透過淋巴系統或血液，從原始腫瘤蔓延至其他組織或體內其他位置，且腫瘤細胞能適應各種生長環境，甚至包括在有毒化學物中，也與外來種的演化能力十分類似。

完全消滅外來種與已擴散癌症的案例均很罕見，何杰金氏淋巴瘤、睪丸癌與急性骨髓血癌皆可透過積極化療治癒。但這些惡性細胞就和非洲大蝸牛一樣，都具備某些特質，故治療特別有效，例如細胞之間同質性極高，故適應力極為有限。

癌症腫瘤內細胞數量龐大、差異顯著、適應力極強，要完全消滅談何容易。每一立方公分的癌症內含約十億個突變細胞，重約一公克，換言之，十公克的腫瘤內，細胞總數即超越全球人口數。由於細胞分裂不均、基因變異與微環境選擇壓力等因素，同一腫瘤內，細胞基因組成與外觀特質皆不相同，且腫瘤內部生態複雜，除了有正常細胞，也包括血液流量及含氧量較低的部位，使化療的效果降低，因為如果血液流量下降，輸送殺癌有毒藥物的數量也會減少。

演化騙局

癌症療法的目標通常與抗菌治療類似，都是為盡可能殺死腫瘤細胞，認為如此若不是可以治癒疾病，至少能儘量維持患者生命。過去五十多年間，腫瘤學家也不斷在尋找更高劑量和強效細胞毒物療法。但一如外來種不斷對農藥產生抗藥性，無論劑量高低或研發程度，癌症細胞也不斷適應新療法。因此對比外來種生物與癌症細胞治療經驗，若要成功抗癌，關鍵或許不在微生物學的魔法子彈，而是應用生態學的演化力量。

有機體實驗、電腦模擬，以及近期研發的腫瘤演化動力的數學演算模型，都支持此一看法。它們顯示現行消滅癌症的療法，可能反倒加速產生抗藥性，也提高腫瘤復發機率，從而降低病患存活率。

原因是在過去腫瘤生物學鮮少關注的一個要素，那就是抗藥性對於抗癌療法的消耗。癌症細胞對某種療法產生抗藥性的過程，必須付出某些代價，例如為應付化療，癌症細胞會提高DNA修復速率，或者說就是加速的把藥物推出細胞膜外。所謂的標靶治療中，便是以藥物介入細胞增生及存活的分子訊號，細胞可能因此啟用其他傳遞管道。這些反應都會佔用原本能侵入健康組織或增生的能量，降低細胞健康情況。若細胞對抗藥物所需的能量愈大、機制愈複雜，也會影響產生抗藥性後的細胞健康。

根據多項觀察，都可證明癌症細胞為了抗藥性，確實得付出代價。依據實驗結果，細胞原本對化療或酪胺酸催化酶「阻斷劑」這種標靶治療具抗藥性，然而一但停藥後，抗藥性也隨之消失；細胞株情況亦然，差別只在於對「阻斷劑」的反應，具抗藥性的細胞生長速度通常較慢。對gemcitabine化療具抗藥性的肺癌細胞，通常較無抗藥細胞增生速度低、入侵能力較差、活動力也較弱。除此之外，雖然具抗藥性細胞大多存在於未經治療的部位，通常細胞數量並不多，顯示這些細胞的競爭力雖然不弱，但與其他種類細胞並存時，增生能力較差。

我們的模型顯示，在沒有治療的情況下，無抗藥性細胞的增生速度會壓過抗藥性細胞，但無抗藥性細胞大幅死亡後，具抗藥性細胞就會肆無忌憚地增生，代表高劑量化療可能導致未來治療對腫瘤失去效果。

正如謹慎使用農藥可成功控制外來種數量，癌症療法若以控制腫瘤病情為目標，讓無抗藥性細胞壓制抗藥性細胞成長，或許能提高患者存活率。

為測試這個想法，我們以一般高劑量化療治療罹患人類卵巢癌的老鼠，癌細胞迅速獲得控制，但很快又死灰復燃，讓老鼠喪命；若改以持續穩定腫瘤大小的療法，老鼠雖未完全痊癒，卻能繼續活下來。

身體掠奪者

研發維持腫瘤穩定規模而非趕盡殺絕的療法，需要長期及多層次的策略，而非追求任一療法立即可見的毒物效果。研究者必須瞭解癌症細胞產生抗藥性的機制與造成的後果，還得認識抗藥性細胞的演化動力，並據此研究出因應的策略。

另一項問題是，病患若長期接受較低劑量的藥物，體內仍會累積毒素，但就像目前運用天敵及病原體來對抗外來種，免疫系統也具備T淋巴球等眾多潛在「天敵」，能夠維持癌細胞總數，既能殺死腫瘤細胞，也能同時選擇降低癌細胞健康情況的策略。

我們並非建議研究員，應該放棄尋找有效的療法或治癒途徑，但與其只想著如何全面獲勝，醫學界也該考量在適當情況下，控制病情可能帶來的好處。目前許多腫瘤學家理論上也認為，穩定病情也比治療更有效，但實際上對醫師和病患而言，只殺死最低限度的癌細胞，不努力殺光所有腫瘤細胞，恐怕很難接受。