芝麻不開門－談抑制人類免疫缺陷病毒侵細胞的策略（Human Immunodeficiency Virus, HIV）

芝麻不開門－談抑制人類免疫缺陷病毒侵細胞的策略
（Human Immunodeficiency Virus, HIV）
台北市立第一女子高級中學生物科胡苓芝老師/國立台灣師範大學生命科學系 李冠群助理教授責任編輯

因為愛滋病對人類的威脅，使得全球將近1%人口的健康受到「人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)」的影響，故高中課程無論是在生物多樣性中微生物的單元、免疫系統的教學或是健康與護理的內容中，對於HIV 病毒的構造、生活史或傳播方法已有相當廣泛的介紹，HIV 病毒應該稱得上是所有高中生最暸解的病原體之一。事實上，複製HIV 病毒是一個精密複雜的過程，每個步驟都有發展出對抗病毒藥物的潛能，例如常聴到的三合一「雞尾酒療法」或稱「高效能抗病毒藥物治療法 (highly active antiretroviral therapy; HAART)」，就是將蛋白酶抑制劑、核苷類反轉錄酶抑制劑及非核苷類反轉錄酶抑制劑三類藥物組合使用，達成抑制HIV 病毒在細胞內複製的目的。但因HIV 病毒容易突變產生抗藥性，也使得免疫系統無法辨識或是摧毀它，故許多學者選擇了蛋白酶和反轉錄酶以外的研究方向。本文是以HIV生活史中的「感染」過程為主題，同時簡介一些抑制HIV入侵細胞的藥物設計策略。

首先先複習並更深入了解HIV病毒的結構（圖１）：HIV病毒的外套膜係源自寄主細胞膜，由雙層磷脂質分子組成。在病毒外套膜上鑲嵌著許多由病毒基因主導產生，且經由寄主細胞高基氏體修飾製造的醣蛋白(glycoprotein) 。這些複雜蛋白質包括兩個部份，柄部為鑲嵌於外套膜上的跨膜蛋白gp 41（意即分子量為41 kD的醣蛋白），柄部頂端連接暴露於套膜外面的gp 120蛋白，兩者與HIV的感染過程關係密切。病毒核心是由殼粒蛋白包覆著二條相同的單股正義RNA(sense RNA)和三種酶，其中RNA負責傳遞遺傳訊息，酶則為病毒進行複製所需的工具，包括反轉錄酶(reverse transcriptase)、整合酶(integrase)和蛋白酶(protease)。

HIV入侵的第一步是感染適合的宿主細胞－細胞膜上具CD4分子的細胞（CD是cluster of differentiation的縮寫，為細胞膜上分群標記的蛋白質），包括輔助性T淋巴球(Th)、巨噬細胞或樹突細胞等都是其侵犯對象。宿主細胞除了需具備主要受體標誌CD4外，HIV還需要細胞膜上趨化因子CCR5或趨化因子CXCR4的受體作為它的輔助受體。能辨識CCR5受體的病毒株感染對象為巨噬細胞或Th，辨識CXCR4受體的病毒株感染對象主要為Th。

HIV感染的過程是gp 120與細胞膜CD4結合後，再由gp 41協助使病毒穿入細胞內，全程可分為三個階段（參見動畫內容）：
1.當HIV接近標的細胞時，套膜外gp 120蛋白會和宿主細胞的CD4受體結合，此階段為附著。
2.接著，gp 120蛋白的結構發生改變，使其可以連接輔助受體CCR5或CXCR4。在與輔助受體結合的過程中，gp 120的構形產生了改變，並離開細胞表面。此構形改變允許跨膜蛋白gp 41展開，並將其親脂端插入宿主細胞的細胞膜內。然後，展開後的跨膜蛋白gp 41重新摺疊，縮短了與宿主細胞的距離。
3.病毒外套膜與宿主細胞膜融合，病毒核心得以進入細胞內。

科學家們於是根據HIV感染的過程，發展出以下三種策略，以期阻擋HIV 病毒找到進門的鑰匙，降低HIV 病毒對患者的傷害。
1.附著抑制劑－許多學者是以gp120 醣蛋白作為藥物設計的對象，希望找出長期、廣效且中性的抗體，有效地攻擊gp120抗原決定部位(epitope)結構，並且得以藉此成為疫苗作用的目標。國內則有何大一博士等學者共同研發抗愛滋病藥物TNX-355，這是一種能與CD4分子結合的單株抗體，可有效阻止HIV吸附到宿主細胞。
2.輔助受體抑制劑－通過阻止HIV與在宿主細胞表面的輔助受體CCR5和CXCR4結合而發揮效能。
3.融合抑制劑－阻止HIV與細胞膜融合，以此阻止HIV感染細胞。例如有科學家著眼於感染過程中gp 41分子內兩段親脂端會互相結合，所以以人工合成其中一段肽鏈，在病毒與細胞膜融合時，此肽鏈可擋在病毒gp 41 的兩個融合段間，抑制病毒的感染，即將上市的T20 便是一種可抑制HIV 病毒和巨噬細胞融合的新型藥物。

【想一想】
有鑑於愛滋病對人類健康的威脅和社會的影響， 二位HIV病毒的發現學者們於2008年獲得了生理醫學諾貝爾獎的肯定。同期另一位獲奬學者則是研究人類乳突病毒（human papilloma virus, HPV）。據估計，全世界超過5%的癌症與HPV 病毒有關，其中包括女性第二常見的癌症－子宮頸癌。以發展歷史而言，這兩種病原體都是在八十年代初期就被確認，目前業已發展出以HPV表面抗原作成的疫苗(國內於2006年核准使用)，但HIV疫苗仍停留在只聞樓梯響的階段，請試由兩種病毒的構造推論其可能原因？

【參考資料】
1.Youtube上有關HIV感染細胞的動畫
http://www.youtube.com/watch?v=v5LGqi-8eZg&feature=related
2. 2008年諾貝爾生理學或醫學獎新聞發佈稿譯文 國家衛生研究院電子報 第 277 期 http://www.nhri.org.tw/nhri6/enews.php
3.生命科學線上有關HIV生活史的介紹
http://blog.lifescienceonline.net/2008/07/hiv.html
4.黃榮棋、潘震澤譯 對抗病毒的四大方法 科學人(16):52-60 , 2003