降血脂藥治療骨骼發育不全症

降血脂藥治療骨骼發育不全症(Statin treatment rescues skeletal dysplasia)
國立臺灣大學生命科學系范姜文榮編譯/國立臺灣師範大學生命科學系李冠群副教授責任編輯

編譯來源：スタチンが軟骨無形成症の病態を回復、Statin treatment rescues FGFR3 skeletal dysplasia phenotypes

日本京都大學等研究團隊，發現高膽固醇血症(hypercholesterolemia)的降血脂藥statin，對纖維母細胞生長因子受體3型(FGFR3; fibroblast growth factor receptor 3)的基因變異病症，具有恢復骨骼成長的效果。研究成果2014年9月25日刊載於科學期刊「Nature」。

骨骼系統疾病的侏儒症(dwarfism)，可分為軟骨發育不全症(achondroplasia; ACH)與致死性軟骨發育不全症(thanatophoric dysplasia; TD) ，其成因乃硬骨或軟骨無法正常發育。TD依骨骼變形模式可分為I型及II型，出生時就出現呼吸不全症狀。ACH及TD，都因FGFR3基因變異，導致FGFR3訊息(FGFR3 signal)大量進入細胞內，即出現機能獲得性變異(gain-of-function mutations)。其機制為FGFR3基因變異，使FGFR3蛋白質難以分解， 形成FGFR3蛋白質過剩，抑制軟骨細胞的增殖及分化，因此治療標的，在於抑制過剩的FGFR3訊息。

研究團隊在骨骼發育不全症(ACH及TD)的基改模式小鼠，經投予C型利鈉尿胜肽(CNP; C-type natriuretic peptide)化合物後，恢復骨骼成長。但藥物開發，需要人類適當的細胞種類及組織來進行測試，因此使用該疾病患者的iPS細胞，製作特定的細胞及組織，來檢驗其有效性。

TD1-iPS細胞，經分化誘導的軟骨組織，出現異常

源自致死性軟骨發育不全症I型患者(TD1)皮膚的纖維母細胞，建立iPS細胞株(cell line)，經誘導分化為軟骨細胞，並與來自健康人的正常iPS細胞株比較。結果發現，正常iPS細胞株的軟骨組織，會在軟骨細胞間形成細胞外間質(intercellular matrix)，相反地，TD1患者的iPS細胞株，不會形成細胞外間質，出現軟骨組織異常。

另發現TD1患者與健康人的iPS細胞株，其軟骨誘導標記物質的基因表現，在分化誘導開始後14~21日大致相同，但TD1患者於28日開始下降。顯示TD1患者iPS細胞株，其軟骨細胞在初期階段受到與正常細胞株相同的誘導，但後期受到抑制，且增殖細胞數也減少。另TD1患者iPS細胞株，使用FGFR3基因表現減量技術處理後，發現FGFR3基因表現量減少，能恢復對軟骨組織的誘導。

降血脂藥對TD1及ACH患者的iPS細胞株，具軟骨生成恢復機能

TD1-iPS細胞誘導為軟骨細胞之際，投予降血脂藥statin系列的lovastatin，原本異常的細胞間質生成，能恢復正常運作，且增殖細胞增加。另在ACH-iPS細胞株，降血脂藥lovastatin也具有恢復軟骨生成的效果。

降血脂藥能使ACH模式小鼠，骨骼長度增加

ACH模式小鼠，其體長或手腳呈現短縮，自出生後3日至2週間，每天腹腔內投予降血脂藥lovastatin，測量頭蓋骨、前腕部、股骨、脛骨等骨骼長度，發現能發育至正常小鼠相同程度；其體重的增加，也與正常小鼠大致相同。

該研究發現降血脂藥statin，能治療FGFR3基因變異所引發的病症，但應用於實際治療前，仍有必要詳細檢驗該藥物之用量、副作用等安全性及有效性。

名詞解釋：

1. 纖維母細胞生長因子受體3型 (FGFR3; fibroblast growth factor receptor 3) ：

為一跨膜受體酪胺酸激酶(transmembrane receptor tyrosine kinase)。FGFR3對軟骨性骨骼的生成(endochondral bone formation) ，扮演負回饋調控的角色。當FGFR3不足時，骨骼會過度成長；當FGFR3過剩時，會抑制骨骼發育。

 2. TD1-iPS細胞株或ACH-iPS細胞株：

自TD1或ACH患者的真皮纖維母細胞(dermal fibroblasts)，經誘導成為幹細胞，再透過分化誘導成為各種細胞或組織。

延伸閱讀 :

1. 何謂成骨不全症(俗稱玻璃娃娃) http://www.oif.org.tw/page/oif-a02.htm

2. 軟骨發育不全http://www.genes-at-taiwan.com.tw/genehelp/database/case/record_24.htm