有機化合物

卡奇黴素（calicheamicin　γ1）

2010/09/29

卡奇黴素（calicheamicin　γ1）
國立台灣師範大學化學系林明楠博士生/國立台灣師範大學化學系葉名倉教授責任編輯

簡史:
在1980年代，勒德爾實驗室中的一位科學家從得克薩斯州公路旁的石頭中發現生活在白堊岩內的細菌，後來命名為Micromonospora echinospora，亞種calichensis，而這個名詞來源於希臘詞，代表著一個小型石灰石卵石，chaliche。這些細菌在實驗室進行培養及生物活性的代謝篩選。最後發現一個具有高細胞毒性劑的分子，稱為卡奇黴素（calicheamicin γ1），這分子含有烯雙炔官能基成為當時最突出新的抗腫瘤抗生素。顯然，這些細菌在億萬年前形成，且帶有超級武器對它們的競爭對手和潛在的天敵進行化學戰。

目前科學家已經能夠利用卡奇黴素結合單株抗體發展出具有專一性的抗癌藥物Mylotarg®。在腫瘤化療上，這種藥物的發展是一個令人興奮的新方法，細胞毒分子的傳遞就像是“ 導彈 ”，將直接針對癌細胞。（圖４）

在有機化學領域裡，結構中所包含的主要環烯（annulenes）和芳香性是主要的難題。而這些主題，吸引了一群二十世紀後半的有機化學家。在1971 年，Robert G. Bergman在加州理工學院作一個重要的觀察及假設。而Franz Sondheimer（倫敦大學，英國）和Satoru Masamune（阿爾伯塔大學，加拿大）設計實驗去驗證共軛的烯雙炔類化合物的環化反應，主要是形成類苯雙自由基（benzenoid diradical）的中間體，此過程稱為Bergman環化反應。而Bergman接續的研究都以卡奇黴素及含有烯雙炔的天然物為重心。（圖１）Bergman環化反應機制是造成這些化合物具有細胞毒性的關鍵。當卡奇黴素的分子和目標細胞接觸後會造成本身分子構型的改變，進而引發Bergman環化反應產生類苯雙自由基之中間體，而此中間體會去攻擊任何附近的DNA分子，最後導致細胞凋亡。

圖１）

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前列腺素 (Prostaglandin)

2010/09/29

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前列腺素 (Prostaglandin)
國立台灣師範大學化學系林欣慧碩士生/國立台灣師範大學化學系葉名倉教授責任編輯

前列腺素（簡稱　PG）最早是由前列腺分泌物所分離出來的，含有五元脂肪環，並接上兩條側鍊及官能基，其中官能機包括有羧酸基、羥基、酮類及碳-碳雙鍵。1964 年由艾里亞斯．詹姆斯．科里 (Elias James Corey) 的研究團隊用全合成法製備前列腺素成功，這是此類藥物研究的重大突破。

1934 年瑞典名藥理學家 Von Euler 發現在男人前列腺及精囊　(seminal vescle)　含有一種油脂性的物質，該物質具有降血壓及促使平滑肌收縮的作用，因此他將此物質命名為前列腺素　(prostaglandins)，現在已證實此系列的前列腺素分布全身各器官；在腦、神經組織、心臟、肺、腎、胃、腸、子宮、腎上腺及脂肪組織內均有，其中以羊水及精液中含量最高　(100 μg / ml)。因此這種激素在體內的功能遠比其他激素廣泛，可謂與身體健康及疾病狀況息息相關。

前列腺素可以表現出很多種不同的生理以及病理活性。舉例來說，前列腺素可引起的發炎、發燒、疼痛等反應；但前列腺素引起的不適可以被阿司匹林 (aspirin) 和依普洛芬 (ibuprofen) 的藥物所抑制而達到消除疼痛的效果。

而前列腺素有很多種不同的結構和作用，不同的結構則根據分子中五元脂肪環上取代基主要是羥基和氫的不同將 PG 分為 A、B、C、D、E、F 等類型，分別用 PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF 等表示。現在臨床上研究最多的是下列四種：即 PGE1、PGE2、PGF2及PGA1。

常見的前列腺素功能介紹：
PGE2 和 PGD2 可以在哺乳動物的腦中發現，主要在視葉前的地方，這裡是腦部掌管睡眠的區域；經過動物及人類試驗後，已經知道的是 PGD2 促進睡眠而 PGE2 則與清醒有關。

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尿素（Urea）

2010/09/29

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尿素（Urea）
國立台灣師範大學化學系施雅芳碩士生/國立台灣師範大學化學系葉名倉教授責任編輯

尿素（Urea），由碳、氮、氧、氫組成的有機化合物，別名為脲，分子式為CH₄N₂O，分子量為60.06，白色固體，熔點為132.7 ^oC，溶於水、醇，不溶於乙醚、氯仿。成鹼性。對熱不穩定，高於160 ^oC時分解為氨氣與氰酸。在高溫下會進行縮合反應，形成縮二脲、縮三脲和三聚氰酸。

尿素是在1773年由伊萊爾･羅埃爾（Hilair Rouelle）發現。直至1828年首次由佛里德里希･維勒（Friedrich Wohler）以無機物質氰酸鉀與硫酸銨製備而得。尿素是因含氮食物在人體中經尿素循環(又稱為鳥氨酸循環)所代謝出來的主要產物，因為是從哺乳類動物體中的尿便中排泄而出，所以稱之為尿素，而有部分的動物因尿素循環中的酵素不同導致代謝物由尿酸取代尿素，例如大麥町狗。也有因應環境因素影響進而演化尿素循環的些微改變，例如因尿素循環中較少的水參與而導致尿酸的形成的鳥類與爬行類動物。

尿素是在肝臟中的尿素循環中形成，而尿素循環是為了代謝體內因蛋白質分解而形成的有毒的血氨。尿循環部份發生於粒線體，經轉運後部分發生於胞漿，尿素是L-天冬氨酸的氨基轉換成鳥氨酸的代謝物。

因為尿素是在胞漿中形成，經由血液攜帶至腎臟，也因為腎小管裡的尿素被引進腎皮質，為了提高滲透的濃度，進而促使水分從腎小管滲透回身體再利用。如果尿素循環發生障礙，意味著體內因蛋白質分解而形成的血氨無法排出體外，囤積而成的高血氨症（又稱尿素循環代謝障礙），血液中過高的游離的氨，具有神經性毒，對腦部有高度的傷害。

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嗎啡（Morphine）

2010/09/29

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嗎啡（Morphine）
國立台灣師範大學化學系陳欣蕙碩士生/國立台灣師範大學化學系葉名倉教授責任編輯

嗎啡（圖一）是天然的鴉片劑或麻醉劑，可當心理和精神上具高效能的鎮靜、止痛、麻醉的藥物，在臨床醫學上，嗎啡被視為解除難以忍受之痛苦、疼痛的基本藥物。還有其它鴉片類的藥物如：oxycodone（Oxycontin, Percocet, Percodan）、hydromorphone（Dilaudid, Palladone）、diacetylmorphine（heroin）等（圖二）。嗎啡的止痛功能是直接作用在中樞神經系統上，對於藥物成癮有極高的潛在力且耐藥性會在身理心理迅速產生依賴性。

( 圖一 ) Morphine

(圖二) Oxycodone、Hydromorphone、 Heroin

簡史：
鴉片是拜占庭帝國時期時鍊金術士用於不老長壽藥，但在軍士坦丁堡期間推測當時的正確處方已遺失。因此，大约1522年， Paracelsus對鴉片的不老長壽藥給予一詞—laudanum，從拉丁詞laudare而來，意思是稱讚。他描述了它作為有力止痛藥，但是建議少量使用得它。在18世纪末期，東印度公司對印度的鴉片貿易獲得很大興趣，另一方面laudanum在醫藥界也漸漸變得非常普遍。

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膽固醇（Cholesterol）

2010/09/29

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膽固醇（Cholesterol）
國立臺灣師範大學化學系劉嘉倫碩士生/國立臺灣師範大學化學系葉名倉教授責任編輯

膽固醇的化學式為C₂₇H₄₆O，膽固醇的名字源自希臘文chole（膽汁）、 stereos（固體）再加上結構中含有羥基所以在結尾加上”ol”。膽固醇是細胞膜的代謝產物，藉由血漿來運送，它是哺乳類動物細胞膜的主要維持和構成結構，膽固醇也是製造膽酸、類固醇激素和幾個脂溶性維生素不可缺少的成分。

膽固醇是動物體不可缺少的一部分，大部份是由肝臟來製造，約佔了每天總膽固醇的百分之二十到三十，其他部分像是腸道、腎上腺、生殖器官也都會製造。膽固醇被肝臟氧化成各種膽酸，膽酸伴隨著肝臟分泌的膽固醇進入膽汁，大約百分之九十五的膽酸被腸道重新吸收，剩餘的由糞便排泄。

動物脂肪是由三酸甘油脂和少量的磷脂和膽固醇的混合所組成，所以所有含有動物脂肪的食物所含有的膽固醇含量不一定，主要食物來源有乳酪、蛋黃、牛肉、豬肉、家禽和蝦。

總脂肪的攝入量尤其是飽和脂肪和反式脂肪，比膽固醇本身在血液中發揮更大的作用，飽和脂肪存在於全脂乳製品、動物脂肪，幾種類型的油和巧克力。反式脂肪通常是來自部分氫化不飽和脂肪，研究顯示由於其不利健康的影響，減少或避免反式脂肪的飲食。反式脂肪常存在於人造黃油及氫化植物油，因此在許多快餐食品、零食、油炸或烘烤食物。

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淺談抗腫瘤藥物

2010/09/29

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淺談抗腫瘤藥物 Trabectedin
國立臺灣師範大學化學系鄭淑瑾碩士生/國立臺灣師範大學化學系葉名倉教授責任編輯

Trabectedin（又稱為ecteinascidin 743或ET-743）是一種抗腫瘤藥物。它是由Zeltia和Johnson and Johnson的公司下以Yondelis的品牌販售。它被批准使用在歐洲、俄羅斯和韓國先進的治療軟組織肉瘤上。它也正在接受乳房、前列腺和小兒科肉瘤的臨床試驗。歐洲委員會和美國食品和藥物管理局 (FDA) 已批准孤兒藥物地位trabectedin軟組織肉瘤和卵巢癌。

在2008年時，對Yondeils此藥物在歐洲藥品局（EMEA）和藥物管理局FDA，宣佈應用於和pegylated liposomal doxorubicin（Doxil，Caelyx）結合治療婦女卵巢癌的復發。

發現與發展
在20、50和60年代期間，美國國家癌症研究會對植物和海洋生物材料進行廣泛的篩選。其中一部分為，在1969年從海鞘Ecteinascidia turbinata的萃取物中發現了抗癌活性，而活躍分子的分離跟特性還必須等到數年後有足夠技術的發展。其中一個結構，Ecteinascidin 743，在1984年於Illinois大學的KL Rinehart所鑑定，他是在西印度群島的珊瑚礁上收集到海鞘。在1994年前，西班牙公司PharmaMar從Illinois大學得到此化合物的授權，並且試圖經營農場海鞘，可惜成果有限，產量非常的低，需要一噸的動物分解一克的trabectidin，而5克為臨床試驗所需的量，因此Rinehart要求哈佛大學化學家E. J. Corey研究出製備的方法，1996年其研究小組成功合成並對外發表。不久後便申請專利，授權給PharmaMar。根據目前由PharmaMar研發的半合成過程是從Safracin B，一種細菌螢光假單細胞所發酵獲得的抗生素開始。PharmaMa與強生公司達成了協議，要將市場擴大至歐洲。1996年首次用在人類上，2007年EMEA地區給予Trabectidin行銷的權利，商標名稱為Yondelis，用來為患者治療軟組織肉瘤，但後來anthracyclines和ifosfamide失敗，也或者是這些患者不適應這些藥物。該機構評估委員會CHMP認為，Trabectidin沒有充分的評估和分析，也沒有分析隨機試驗時正確的照顧，而且這些臨床療效的數據主要是根據患者的脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤來的。不過這研究顯示出了trabectidin兩種不同治療方法的差異性， CHMP認為由於這罕見的疾病，市場的銷售在特珠情況下被允許。一方面批准PharmaMar同意進行一次進一步的試驗，以確認是否有任何具體的染色體易位可用來預測響應trabectidin，在南韓和俄國也陸續被批准。Trabectidinu在前列腺癌、乳腺癌和小兒科癌症進行第二階段試驗。

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腺苷三磷酸（Adenosine triphosphate）

2010/09/29

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腺苷三磷酸（Adenosine triphosphate）
國立新莊高級中學陳偉民退休教師/國立台灣師範大學化學系葉名倉教授責任編輯

腺苷-5’-三磷酸（ATP，如圖1）為一多功能核苷酸，在細胞中作為輔酶。ATP在細胞內負責為代謝反應輸送化學能，常被稱為是細胞內能量傳遞的「貨幣分子單位」。ATP是由光磷酸化（photophosphorylation）和細胞呼吸作用產生；在許多細胞反應中，包括生物合成、運動與細胞分裂，ATP被酶及結構蛋白質利用。一分子的ATP含有三個磷酸根，而且是由無機磷酸根和腺苷二磷酸（ADP）或腺苷一磷酸（AMP）經ATP合成反應製成。利用ATP作為能源的代謝反應，將其轉變回前驅物。因此，ATP在生物體內不斷回收，對人體而言，每天約有與體重相當的ATP反覆變換。

圖1 ATP

科學家相信粒線體是由古代真核寄主細胞擄獲的細菌演化而來，粒線體以ADP與無機磷酸根為反應物，經由氧化磷酸化反應，再生ATP。在激酶（kinase）催化的訊息傳遞（signal transduction）途徑中，利用ATP作為受質，使蛋白質和脂質磷酸化；而且腺苷酸環酶（adenylate cyclase）利用ATP製造第二傳訊分子環狀AMP。細胞以ATP與AMP之間的比例判定有多少能量可用，並操控生產與消耗ATP的代謝途徑。除了在能量代謝與傳訊方面的角色外，在DNA複製與轉錄的過程中，ATP也受聚合酶催化，併入核酸中。

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尿嘧啶（Uracil）

2010/09/29

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尿嘧啶（Uracil）
國立新莊高級中學陳偉民退休教師/國立台灣師範大學化學系葉名倉教授責任編輯

尿嘧啶（如圖1）是常見且天然存在的嘧啶衍生物。最早發現於1900年，由酵母核素（nuclein，即為核酸）水解分離而得，可存在於牛的胸腺和脾臟、腓魚的精液和小麥芽中。尿嘧啶為平面、不飽和的化合物，可吸收光線。

圖1 尿嘧啶

性質
尿嘧啶存在於RNA中，與腺嘌呤形成鹼基對，在DNA轉錄反應中，取代胸嘧啶。尿嘧啶甲基化後，產生胸嘧啶，以保護DNA，並提高DNA複製之效率。尿嘧啶以氫鍵與腺嘌呤配對，因為它含有氧和氮等電負度大的原子，是氫鍵接受者，而且可形成兩個氫鍵。尿嘧啶也可以與核糖結合，形成核糖核苷──尿苷（如圖2）。若有一個磷酸根連接在尿苷上，就形成尿苷5’-單磷酸。

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鳥苷三磷酸（Guanosine triphosphate）

2010/09/29

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鳥苷三磷酸（Guanosine triphosphate）
國立新莊高級中學陳偉民退休教師/國立台灣師範大學化學系葉名倉教授責任編輯

鳥苷-5’-三磷酸（GTP，如圖1）是嘌呤核苷酸的一種，在轉錄過程中，可作為合成RNA的受質。

圖1 鳥苷三磷酸

轉錄又稱RNA合成，其過程會製造與DNA序列相對應的RNA副本。RNA與DNA都是核酸，二者以核苷酸中的鹼基對作為互補語言，有正確的酶存在時，可交互轉換。在轉錄過程中，RNA聚合酶讀取DNA順序後，產生互補、反向平行（antiparallel）的一股RNA。只要原來的DNA中有胸腺嘧啶（T），轉錄產生的RNA副本一定出現尿嘧啶（U），這點與DNA複製非常不同。

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脂質（Lipid）

2010/09/29

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脂質（Lipid）
國立新莊高級中學陳偉民退休教師/國立台灣師範大學化學系葉名倉教授責任編輯

脂質是某一類的天然分子之總稱，其中包含脂肪（fat）、蠟、固醇（sterol）、脂溶性維生素（如維生素A、D、E及K）、單酸甘油酯（monoglyceride）、雙酸甘油酯（diglyceride）、磷脂（phospholipid）等。脂質在生物體的主要功能包括貯存能量、建構細胞膜的成分與重要的信號分子。

脂質可以廣義定義為疏水性或均具親水性與疏水性的兩親媒性（amphiphilic）小分子，某些脂質因為具有兩親媒性，因此能形成如囊泡（vesicle）、微脂體（liposome），或在水溶液環境下形成膜。生物體的脂質完全或部分源自兩種截然不同的生物次單元或建構單元：酮醯基（ketoacyl）與異戊二烯（isoprene）。由此觀點切入，脂質可區分為八種類別：脂肪醯（fatty acyl）、甘油脂（glycerolipid）、甘油磷脂（glycerophospholipid）、神經脂質（sphingolipid）、醣脂質（saccharolipid）、聚酮（polyketide）（由酮醯次單元縮合聚合而成）、固醇脂質和3-甲基-2-丁烯-1-醇脂質（由異戊二烯次單元縮合聚合而成）。

雖然「脂質」一詞往往被當成脂肪的同義詞，不過脂肪事實上只是脂質中的一類，又稱為三酸甘油酯。脂質也包含像脂肪酸和其衍生物（包含三酸甘油酯、雙酸甘油酯、單酸甘油酯和磷脂）等分子，以及其他固醇類──包括如膽固醇等代謝物。雖然人類和其他哺乳類動物都經由各種生物合成途徑分解並合成脂質，但有些必需脂質無法由體內合成，而必須由食物中獲得。

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