卡奇黴素（calicheamicin　γ1）

Posted on 2010/09/29 in 化學, 原子、分子、離子, 物質組成 with 沒有迴響 7,476 views

卡奇黴素（calicheamicin　γ1）
國立台灣師範大學化學系林明楠博士生/國立台灣師範大學化學系葉名倉教授責任編輯

簡史:
在1980年代，勒德爾實驗室中的一位科學家從得克薩斯州公路旁的石頭中發現生活在白堊岩內的細菌，後來命名為Micromonospora echinospora，亞種calichensis，而這個名詞來源於希臘詞，代表著一個小型石灰石卵石，chaliche。這些細菌在實驗室進行培養及生物活性的代謝篩選。最後發現一個具有高細胞毒性劑的分子，稱為卡奇黴素（calicheamicin γ1），這分子含有烯雙炔官能基成為當時最突出新的抗腫瘤抗生素。顯然，這些細菌在億萬年前形成，且帶有超級武器對它們的競爭對手和潛在的天敵進行化學戰。

目前科學家已經能夠利用卡奇黴素結合單株抗體發展出具有專一性的抗癌藥物Mylotarg®。在腫瘤化療上，這種藥物的發展是一個令人興奮的新方法，細胞毒分子的傳遞就像是“ 導彈 ”，將直接針對癌細胞。（圖４）

在有機化學領域裡，結構中所包含的主要環烯（annulenes）和芳香性是主要的難題。而這些主題，吸引了一群二十世紀後半的有機化學家。在1971 年，Robert G. Bergman在加州理工學院作一個重要的觀察及假設。而Franz Sondheimer（倫敦大學，英國）和Satoru Masamune（阿爾伯塔大學，加拿大）設計實驗去驗證共軛的烯雙炔類化合物的環化反應，主要是形成類苯雙自由基（benzenoid diradical）的中間體，此過程稱為Bergman環化反應。而Bergman接續的研究都以卡奇黴素及含有烯雙炔的天然物為重心。（圖１）Bergman環化反應機制是造成這些化合物具有細胞毒性的關鍵。當卡奇黴素的分子和目標細胞接觸後會造成本身分子構型的改變，進而引發Bergman環化反應產生類苯雙自由基之中間體，而此中間體會去攻擊任何附近的DNA分子，最後導致細胞凋亡。

圖１）

早期在日本主要用來治療癌症的藥物為新抑癌素（neocarzinostatin），它在1985年被發現，此藥物分子包括一個極不穩定的發色團，具環氧雙炔官能基。在深入研究後，Lederle實驗室及Bristol-Myers公司在1987年發表許多文獻，有關卡奇黴素和esperamicins同系列結構。這些結構經過生物活性的測定後發現都具有很強的抗癌活性，而在這些分子當中，它們的結構中都包含烯雙炔官能基。而後也陸續發現許多其它包含烯雙炔的天然物。（圖２）由於它們特殊的化學結構及其突出的生物學特性，許多全合成化學家都對這類分子產生極大的興趣。

（圖２）

其中，它的中心結構包含了烯雙炔官能基，而為了確保分子只在適當的情況下具有細胞毒性的作用顯示。因此，在結構設計上主要以先建立含有烯雙炔的十圓環為第一個主要元素。Bergman團隊最初利用非環型烯雙炔化合物進行反應發現必須要在很高的溫度下，才能進行環化反應。（圖１）另外，化學家也試著改變烯雙炔環的大小，並研究它們的穩定性。最後發現，若環的大小為十圓環即可在人體溫度進行Bergman環化反應。而在卡奇黴素結構中，烯雙炔的兩端連接較剛性的雙環骨架，主要是避免環化反應。進行Bergman環化反應的第一步驟是分子外部的親和試劑（例如，穀胱甘肽，glutathione）去攻擊三硫基（trisulfide）單位。生成一個 thiolate 負離子，接著thiolate去攻擊橋頭烯酮進行分子內的共軛加成反應。橋頭烯酮轉變成一個三圓環而引起結構性質轉變，使得烯雙炔系統更靠近，發生Bergman環化反應。其中生成帶有雙自由基的分子，最後會從目標細胞中的DNA醣-磷酸骨幹中獲得氫原子，而導致DNA雙股的斷裂，最後細胞死亡。（圖３）此外，卡奇黴素所連接的寡糖單位可當作是一個定位設備，可以有選擇性的進入到目標 DNA雙螺旋槽中的特定序列。

（圖３）

在這些因素的鼓舞下，化學家開始考慮如何達到其全合成。而K. C. Nicolaou和Scripps團隊在1992年9月29日發表了卡奇黴素的第一個全合成。然後在1994年Samuel J. Danishefsky和他的團隊，也在耶魯大學完成第二個卡奇黴素的全合成，其中除了集合Nicolaou的合成方法外，在文中也有進一步的發現和發明。卡奇黴素的合成設計已經達到一種理想情況，再藉由生物及化學科學的結合，科學家們可以提供治療癌症更強大的武器，成為人類對抗腫瘤的新領域。