抗癌藥物(Antitumor Agent)

抗癌藥物(Antitumor Agent)
國立臺灣大學微生物與生化學研究所郭朝禎博士/國立臺灣大學微生物與生化學研究所郭朝禎博士責任編輯

抗癌藥物是針對癌細胞增生能力的特點來進行抑制，其毒殺作用幾乎都是以干擾有絲分裂的過程、抑制DNA的合成或者是破壞DNA結構等方式來進行。雖然今日化學製藥工業如此發達，但許多抗癌藥仍然是取源於天然物（大多是以藥用植物中所蘊含的特有二次代謝產物為主），或是再經人工模仿改造之合成或半合成產物，例如鬼臼毒素(Podophyllotoxin)與其衍生物 Etoposide、紫杉醇(Taxol; Paclitaxel)、喜樹鹼(camptothecin)與其衍生物Topotecan及Irinotecan、長春花鹼 (Vinblastine)和長春新鹼 (Vincristine) 等均是臨床上使用的抗癌天然物。

抗癌藥物依作用機制不同可分為以下幾項：

1. Antimitotic agents (抗有絲分裂劑)，例如長春花鹼 (Vinblastine) 和長春新鹼 (Vincristine) 可抑制微管蛋白 (Tubulin) 組成微管，造成細胞紡綞絲無法形成，細胞無法進行分裂與生長。長春花鹼用於治療睪丸癌，但容易產生骨髓抑制的副作用；長春新鹼可用於治療乳癌、卵巢癌，但容易造成周邊神經炎。
紫杉醇(Taxol; Paclitaxel)能促進微管蛋白聚合成微管，使得微管更不容易分解。由於細胞裡邊的微管與微管蛋白維持在分解與合成的動態平衡，一旦紫杉醇保護已組裝的微管免於受分解，並驅使微管形成團狀或束狀的結構，等於破壞了此平衡狀態，干擾細胞分裂的功能，因而阻止癌細胞的生長，臨床上用於治療卵巢癌與轉移性乳癌。

2. Alkylating agents（烷化劑），此種藥物如Cyclophosphamide、Mechlorethamine及Melphalan屬於烷化藥劑，能烷化DNA guanine 第七位置上的氮原子，並與雙股DNA產生鍵結，使細胞DNA無法複製，但對於癌細胞的專一性較差，其中Cyclophosphamide會引起噁心、嘔吐、禿頭、抑制骨髓功能及出血性膀胱炎等副作用。

3. DNA intercalating agents（DNA崁入劑），此類藥物的三環結構可嵌入DNA鏈中，同時可抑制topoisomerase II作用，因而阻斷RNA及蛋白質之合成，進而抑制癌細胞之生長。常見的藥物如Actinomycin D主要能治療神經、腎臟、結締組織方面的癌症；Daunorubicin(Daunomycin)可治療血癌；Doxorubicin (Adriamycin)可治療乳癌。

4. Topoisomerase inhibitor（拓璞異構酵素抑制劑），例如喜樹鹼(camptothecin)與它的半合成衍生物Topotecan及Irinotecan，可以和topoisomerase I形成穩定的complex，使得雙股DNA遭topoisomerase I切斷其中一股後無法再接回而造成大量DNA的斷裂。
鬼臼毒素(Podophyllotoxin)與其衍生物 VP-16 (Etoposide) 皆為topoisomerase II抑制劑，會與topoisomerase II及DNA形成complex，造成雙股DNA遭topoisomerase II切斷後無法接回而產生大量斷裂。

5.DNA cleaving agents（DNA 切割劑），例如Bleomycin會和細胞內Fe²⁺形成複合體後，再和氧反應形成超氧自由基(superoxide radical)，此自由基(radical)會使DNA的斷裂，阻止癌細胞的生長。Daunorubicin與Doxorubicin除了上述可當DNA崁入劑外，經代謝後也可產生自由基，但心臟組織的超氧化歧化酶 (superoxide dismutase，SOD)及過氧化氫酶 (catalase) 的量很少，無法代謝掉自由基，故兩者有很強的心臟毒性。

6. Antimetabolites agents（抗代謝劑），例如Cytarabine、5-Fluorouracil、6-Mercaptopurine、Methotrexate都屬於抗代謝藥物，作用於細胞週期的S phase。  
Methotrexate抑制二氫葉酸還原酶 (dihydrofolate reductase) 的活性，使得葉酸的合成無法進行。葉酸乃是DNA原料中嘌呤環與dTMP生成所必需，一旦葉酸來源缺乏，間接導致DNA無法合成。

參考資料：
1. Bonadonna, G.; Valagussa, P.; Moliterni, A.; Zambetti, M.; Brambilla, C. N. Engl. J. Med. 1995, 332, 901–906.
2. Scagliotti, G. V.; Parikh, P.; von Pawel, J. J. Clin. Oncol. 2008, 26, 3543–3551.
3. de Jonge, M. J.; Punt, C. J.; Sparreboom, A. J. Clin. Oncol. 2002, 20, 1923–1931.
4. Li, M. C.; Hertz, R.; Bergenstal, D. M. N. Engl. J. Med. 1958, 259, 66–74.
5. Burden, D. A.; Osheroff, N. Biochim. Biophys. Acta. 1998, 1400, 139–154.