控制癌症的正常基因

控制癌症 (Cancer)的正常基因 (Genes)
知識通訊評論第65期

哈佛大學布萊根婦女醫院的艾樂奇

遺傳學家已找到特定正常出現的基因，是與一些癌細胞增生相關。他們經由「基因體功能分析」對人類基因篩檢得到的突破發現，給對抗腫瘤新藥帶來發展契機。

由麻薩諸賽州波士頓市哈佛大學布萊根婦女醫院的艾樂奇(Stephen Elledge)及紐約冷泉港實驗室的漢農(Greg Hannon)所分別領導的兩組美國科學家，二○○八年一月底發表了有別於傳統找尋致癌基因(導致正常細胞病變為癌細胞的基因)的方法，他們提出「非致癌基因依賴性」，由於腫瘤要依靠某種正常細胞途徑增生，從此一途徑上抑制基因作用的新藥，將成為癌細胞的剋星，並用此理念設計出相對成本低廉且效用迅速的抑癌方法。

此方法運用「短髮夾核糖核酸」(short hairpin RNAs，簡稱shRNAs) ，小片斷核糖核酸干擾技術來抑制細胞中基因的表現。該二研究團隊在兩篇研究論文中指出，他們將上千個針對正常基因的shRNAs，導入直腸癌細胞、乳癌細胞以及正常的乳房細胞，發現有好幾十個shRNAs產生減緩或停止癌細胞增長的效果，卻不會傷害到健康細胞。這對於抗癌新藥的未來方向是一大突破。

艾樂奇表示，「雖然還需要時間和金錢投入才能研發出最有效用的新藥，但最重要的是我們已經找到解決之道。」

眾所企盼的大發現

紐約冷泉港實驗室的漢農

腫瘤學家指出諾華公司廠研發的 Gleevec(imatinib)，以及基因技術公司發展出的Tarceva (erlotinib)等癌症治療藥劑，對於癌症患者而言都是一大福音。但是由於病患通常都會產生抗藥性，所以這些藥品並無法治癒癌症。服務於紐約史隆-凱特林癌症中心的舒瓦茲(Gary Schwartz)認為，「每個人都引頸企盼下一個Gleevec新藥的出現，這雖寄予厚望，但結果可能不會有我們期盼的神奇效果」，他正積極尋找資金以支持抑制正常細胞週期途徑的藥品臨床實驗。初步臨床結果發現，藥物在「治療窗口區間」(therapeutic window)能發揮最佳效果，對癌細胞的破壞程度比健康細胞來的高。

艾樂奇及漢農表示，他們的研究成果將有助於另外兩個更大型、針對特定血癌及肺癌細胞突變深入研究的計畫，刺激更多類似Gleevec和Tarceva的新藥推出。這兩個計畫包括對癌細胞的染色體進行排序，來深入發掘癌細胞的秘密，幫助科學家了解癌細胞生物學。其中一個計畫名為「癌症基因組圖譜」研究計劃，已在二○○五年底展開，預計將花費十三億五千萬美元，需時九年完成。另一個計畫則由英國劍橋維康信託桑格研究所所領導。

研究團隊聲稱，從事染色體排序研究向來是件投資報酬率不高的苦差事，既花錢又耗時，需要細心追蹤發展細節，才能從眾多基因中找出致癌突變因子。但相對的，他們在單一實驗室中採用「功能性」方法，觀察癌細胞對於某種觸發機制的反應，成本較低且操作較簡單，可能是發展新藥的一個捷徑。

運用「短髮夾核糖核酸」(short hairpin RNAs，簡稱shRNAs) ，小片斷核糖核酸干擾技術來抑制細胞中基因的表現。

「染色體排序還算容易，困難的是如何找出功能性研究發現的背後涵義。」
——佛格斯坦

癌細胞(下)經多重基因分析(中)可找出基因特性(上)

已有愈來愈多採用序列研究方法的科學家，支持艾樂奇與漢農的作法。馬里蘭州巴爾的摩市約翰霍普金斯大學醫學院魯威格中心共同主持人佛格斯坦(Bert Vogelstein) ，二○○六年發表了一篇針對乳癌及大腸癌的研究報告，其中提到資助功能性遺傳學研究，對於癌症基因組圖譜解讀相當重要，「在研究癌症基因組圖譜的這條路上，我們目前更釐清了大多數癌細胞突變特徵具有複雜性及異質性。」

佛格斯坦指出，染色體排序問題還是容易解決的部分，難題是在如何解讀出出功能性研究發現結果的背後涵義。他相信經過深思熟慮，將功能性及序列性方法的優點結合而發展出來的研究方法，在未來將會是解決問題的最佳途徑。