「偉克適」(Vioxx)如何傷心？

Vioxx如何傷心？
知識通訊評論第37期

止痛藥「偉克適」(Vioxx)會造成心臟疾病，造成醫藥界大震撼，現在科學

研究想進一步釐清到底出錯機制為何。

美國默克藥廠的止痛劑「偉克適」及其相關藥劑可能會導致荷爾蒙大失調，因此導致心臟病，首次指出這一點的人，是賓州大學藥物學主任費茲傑羅(Garret FitzGerald)，所以五月間有兩份相關統計資料出刊，別人很關注，他卻一點也不驚訝；只是，這兩份新研究很可能導致默克挨「偉克適」使用者控告，訴訟案會達一萬一千五百件。

第一份刊登在《加拿大醫學會期刊》(the Canadian Medical Association Journal) 的研究論文指出，現已撤架回收的偉克適，患者第一次服用後，幾天內就可能導致心臟病發。第二份資料係由默克藥廠自己在五月中旬公布，提及病人停止服用偉克適以後，一年內心臟病及中風的風險仍告增加。

心臟

費茲傑羅表示，兩份研究提供的資訊，要是律師看來會覺得很有趣；只是，不論就醫學或醫技而言，早在預料之中。

其他人倒不這麼認為。俄亥俄州「克利夫蘭醫院」心臟科專家尼森(Steven Nissen)就表示，默克的報告叫人大感意外；大家都以為停止用藥之後，發病風險就消失，但數據顯示，偉克適對血管的傷害更長更久。

此一歧見反應出：偉克適到底是如何導致心臟病與中風，大家還不能確定；該藥劑及相關藥物的效用，是靠著抑制「環氧化酵素二型」(cyclooxygenase-2, COX-2)這種酶。眾所公認，這些「COX-2抑制劑」藥物，其藥效部分在壓抑「前列腺環素」(prostacyclin) ，這是 COX-2的產物。

前列腺環素就止痛與抗發炎而言，很是重要；那些藥物，當初研發出來，就是為了對抗諸如關節炎等發炎性疾病。

失衡

但是，使用小鼠進行實驗的結果顯示，前列腺環素一般也會限制血小板的活化，還會加速動脈硬化、血壓升高、觸發血栓的幾項因素。這些因素當中，很重要的是稱作「凝血脂素」(thromboxane)這種分子。

大略來講，前列腺素與凝血脂素正常時，可以抵消彼此的副作用，達到平衡。使用COX-2會破壞平衡，倒向凝血脂素那一邊，因此產生的危險，有血壓升高，動脈可能硬化，並確實會引致心臟病和造成中風的血栓。

藥罐

加拿大的研究發現，偉克適的副作用幾乎是一吃就出現，這一點與理論相當吻合。克利夫蘭市「凱斯西儲大學」遺傳學者托波爾(Eric Topol)指出，抑制前列腺環素與血栓過多兩者之間，有所關連，大家知之已久；「假如開始抑制前列腺環素，很快就可以看到血栓形成。何必耗時數月或一年，才曉得呢？」

默克提供的數據較難解釋。費茲傑羅表示，數據跟他研究小鼠的結果吻合，即COX-2抑制劑會導致「動脈粥狀硬化.」(atherosclerosis)，這種傷害不會因為停止服用侵害藥物而很快消退。只是，這一點還沒有在人類身上檢証。

尼森表示，他認為：偉克適導致人類動脈粥狀硬化，兩者的關連還不是那麼確定。只是，費茲傑羅很多研究向來正確，這一點應該也沒料錯。

瑞士「大學醫院」(University Hospital)心臟科專家魯希茲卡(Frank Ruschitzka)檢驗過輝瑞藥廠的另一種COX-2抑制劑「希樂葆」(Celebrex)，他表示，從默克的報告摘引出什麼生理機制方面的結論，根本是錯誤之舉。他指出，默克報告摘引的研究，不是在為了檢驗心臟病；科學家不曉得此中機制，所以相關人等最好不要放言高論。

魯希茲卡已設計好一項實驗，將含括兩萬名受測者，預計今年稍後展開，並聘請尼森擔任研究調查首席。該實驗將比較服用希樂葆的人，還有服用傳統抗發炎藥「伊布普洛芬」(ibuprofen)、「拿百疼」(naproxen)的兩組人，發生心臟病、中風與心血管疾病致死的機率。

他表示，唯有如此龐大、隨機取樣、個案式的控制實驗，才能完全釐清這些副作用的科學問題目；該實驗由輝瑞出資，費用數億美元。

魯希茲卡相信，確實有更多生理機制的影響，不止像推論認為的失衡而已。舉例來說，他在最近一篇論文中指出，希樂葆能降低一種導致凝血的蛋白質之發揮，而偉克適卻沒有這種效用。故此，魯希茲卡表示，要是費茲傑羅說只有一種機制，那麼他就錯了。

藥罐二

包括托波爾在內的其他專家相信，有少數人可能因為遺傳，對偉克適會敏感。但是，這種說法，唯有比對出現凝血與沒凝血兩組人的基因組，才能有所定論，研究範圍極廣。而且，這樣的研究，不管輝瑞或默克大概不會急於想要贊助。

即便偉克適已經不可能起死回生，再次上架，但是，想釐清原因的動機，不光是學術興趣而已。有人盼望，其他的COX-2抑制劑最後能用來治療諸如結腸癌到阿茲海默氏症之不同類的疾病。因此，找出COX-2抑制劑導致心臟病的機制，很是重要，如此，才能了解風險－效益關係，再推出藥品，進佔新市場。

至於以前使用偉克適的病人，尼森認為他們應接受密切觀察，為期至少一年。他對自己的病人說，他們罹患心臟病的風險幾乎增加一倍，「應竭盡所能，控制心臟病的風險因子」。