光延反應

光延反應 (Mitsunobu reaction)
國立臺灣師範大學化學研究所 胡婷嘉

光延反應^1,2是 1967 年由日本的化學家 Oyo Mitsunobu 等人提出的。以醇類的酯化為例，先利用三苯基膦 (triphenylphosphane, PPh₃) 以及偶氮二羧酸二乙酯 (Diethyl diazenedicarboxylate, DEAD) 或偶氮二甲酸二異丙酯 (diisopropyl azodicarboxylate, DIAD) 活化親核試劑 — 羧酸，再將一級或二級醇有效的醯化；若用不同的親核試劑攻打的話，可以將醇轉換成不同的官能基，如：酯基、胺基…等。由於反應條件溫和，轉換率很高、且可以置換成很多不同的官能基，在現代有機合成中是很常見的反應。

式一

式二

式一為光延反應的總反應式，將一級或二級醇用羧酸醯化，而式二則是用不同的親核試劑 (Nu^–) 取代 OH 基團的反應式。而這個反應由於產物的立體組態反轉，是一種雙分子親核反應 (S_N2)；且因為立體障礙的關係，只有一級和二級醇可以被親核試劑攻擊，三級醇無法進行反應。

光延反應的反應機構很複雜，有很多不確定的中間體，目前普遍推測的反應機構如圖一。

圖一 光延反應之反應機構（來源：作者繪製）

第一步，三苯基膦和 DEAD 結合，生成 2 號的內鹽中間體 (betaine intermediate)，第二步則是親核試劑 3 的去質子化，形成 4 號中間體和活化的親核試劑 3’，從這一步可以看到，若親核試劑越容易被去質子化，即可以生成更多的 ^－Nu (3’)，有利此反應的進行；因此反應的限制條件為親核試劑的 pKa 值必須小於 15 才可產生反應，且親核試劑的酸性越強（pKa越小），反應性越好。

第三步是中間體 4 被醇基上的氧攻擊，而 DEAD 再去質子化醇基上的氫，產生聯胺的副產物 5，並且生成重要的磷氧中間體 6。

最後的第四步，磷氧中間體 6 和剛剛被去質子化的親核試劑 3’ 進行雙分子親核取代反應 (S_N2)，生成立體組態翻轉的產物 7。

休斯教授在 1988 年指出，生成 4 號中間體的速度是很快的，但生成重要的磷氧中間體 6 的速度則較慢，且醇鹽可以促進中間體 6 的生成，從這裡可以也看出反應跟親核試劑的酸鹼性有很大的關係³。

在此反應中，試劑的添加順序也會影響反應的發生。一開始要先將三苯基膦、親核試劑，以及醇先溶於適當的溶液中（通常是四氫呋喃），溫度降至 0℃，然後滴加入 DIAD，最後回到室溫等到反應完成。

由於反應的過程中，需要加入大量的化學藥品，所費不貲，因此也有人嘗試改良光延反應，例如用雙（4-氯苄基）偶氮二甲酸酯(Bis(4-chlorobenzyl) azodicarboxylate, DCAD) 來取代 DEAD⁵。反應中所產生的聯胺副產物可以用過濾的方法除去，並且可以回復到 DCAD 來重複使用。若在反應中加入（二乙酰氧基碘）苯，可以減少 DEAD 從當量減少為催化量，因為（二乙酰氧基碘）苯可以氧化聯胺的副產物回到 DEAD⁶。

圖二 光延反應的應用（來源：作者繪製）

光延反應的應用廣泛，可以生成新的碳氧鍵、碳氮鍵甚至是碳碳鍵（圖二）；也可以在溫和條件下做立體中心的轉換（圖三），以及用來合成芳香醚類化合物等等。

圖三、光延反應的立體化學轉換（來源：作者繪製）

參考文獻

1. Mitsunobu Reaction, Organic – Chemistry Portal
   — http://www.organic-chemistry.org/namedreactions/mitsunobu-reaction.shtm
2. Jantzi, K (2001) Mitsunobu-Reaction. Name Reactions, 390
   — http://www.chem.wisc.edu/areas/organic/studsemin/jantzi/jantzi-abs.pdf
3. Hughes, D. L., Reamer, R. A., Bergan, J. J., & Grabowski, E. J. J. (1988). A mechanistic study of the Mitsunobu esterification reaction. Journal of the American Chemical Society, 110(19), 6487-6491.
4. Kurti, L., & Czakó, B. (2005). Strategic applications of named reactions in organic synthesis, 294–295. Elsevier.
5. Lipshutz, B. H., Chung, D. W., Rich, B., & Corral, R. (2006). Simplification of the Mitsunobu reaction. Di-p-chlorobenzyl azodicarboxylate: a new azodicarboxylate. Organic letters, 8(22), 5069-5072.
6. Pelletier, J. C., & Kincaid, S. (2000). Mitsunobu reaction modifications allowing product isolation without chromatography: application to a small parallel library.Tetrahedron Letters, 41(6), 797-800.