丹海瑟芳香合環反應

丹海瑟芳香合環反應 (Danheiser Benzannulation)
國立臺灣師範大學化學所 范振頡

在過去早年的日子裡，化學家們為了合成多取代的苯環大多都是由具芳香性的前驅物為起始物，也就是基礎有機化學中提到的典型芳香取代反應，但事實上，如此直接的取代反應會造成低的區位選擇性，難以控制取代在哪個部位，以及發生過度的取代等等……化學家們只能透過保護基等方式去控制，效率不彰且依舊有可能生成其他不同取代數的副產物；而欲在芳香環前驅物鄰位的地方進行金屬催化，對金屬試劑來說也往往不穩定，所以為了解決這兩種合成上的問題，Rick Danheiser 在 1984 年發展出了這個新合成策略，並以他的名字為命名，成為當時新穎的人名反應之一。

Rick Danheiser 於 1972 年在哥倫比亞大學取得學士學位，然後在 1978 年取得哈佛大學博士學位。目前在麻省理工學院教授化學，他的研究團隊研究生物活性分子的全合成，也研究合環方面的策略。

這個人名反應大致分為兩種形式，在此分別介紹操作步驟以及反應式（圖一）:

圖一、兩種丹海瑟芳香合環反應的比較。（來源為作者繪製）

*第一種是環丁烯酮 (cyclobutenone) 跟炔 (acetylene) 兩者起始物反應，過程加熱至攝氏 80 至 160 度之間，溶劑上使用甲苯或苯或者是氯仿，環丁烯酮會先進行電子轉移（圖二反應機制之 1），變成乙烯基乙烯酮 (vinylketene) 再跟炔反應耦合成另一種乙烯基環丁烯酮 (vinylcyclobutenone) 並且合環；

*第二種是重氮酮 (diazoketone) 跟炔反應，此時是使用照光讓反應進行，使用的是低壓的汞蒸氣燈，重氮酮在過程中自己會先發生脫氮形成類似碳烯 (carbene) 的電子對（圖二反應機制之 2）；碳烯，是一個高度活性且不穩定的狀態，經過碳烯電子轉移，R2 官能基會進行重排（不同於前一種），爾後會與炔反應耦合成乙烯基環丁烯酮，後半段過程皆跟反應機制之 1 一樣，但最後官能基位置有些微差別，此為特別之處。

圖二、反應機制。（來源為作者繪製）

從以上反應的機構跟位向我們可以瞭解，透過這種兩分子偶合形成芳香環的過程，將可以直接設計官能基在哪個部位上，增加了合成上的效率，所以在 1984 年後開始被運用在許多天然物全合成上，以下舉兩個例子:

黴酚酸 (mycophenolic acid) 是青黴菌的代謝產物，起初製備經由一個關鍵的苯合環步驟，炔跟環丁酮反應形成具取代基的酚 (phenol)，這個酚在這個單一步驟得到 73% 的產率，而在黴酚酸的製備大致上會經由九個步驟，最終的產率約略為 17~19%，圖三為反應式。

圖三、黴酚酸的合成。（來源為作者繪製）

Danheiser 也合成出多取代吲哚 (indole)，關鍵步驟是一個苯合環反應，使用環丁酮 (cyclobutenone) 和炔胺化物合成多取代的苯胺衍生物。在這個例子裡，鄰位 (ortho position) 的地方可以被各種取代基團所官能基化，圖四為反應式。

圖四、利用丹海瑟芳香合環反應得到多取代吲哚。（來源為作者繪製）

參考文獻

1. Danheiser, R. L., Gee, S. K., & Perez, J. J. (1986). Total synthesis of mycophenolic acid. Journal of the American Chemical Society, 108(4), 806-810.
2. Lam, T. Y., Wang, Y. P., & Danheiser, R. L. (2013). Benzannulation via the Reaction of Ynamides and Vinylketenes. Application to the Synthesis of Highly Substituted Indoles. The Journal of organic chemistry, 78(18), 9396-9414.
3. Danheiser, R. L., & Gee, S. K. (1984). A regiocontrolled annulation approach to highly substituted aromatic compounds. The Journal of Organic Chemistry,49(9), 1672-1674.