促進胺基酸代謝延長壽命

Posted on 2016/01/03 in 分子與細胞, 新知, 生命科學, 科技報導, 細胞生理 with 沒有迴響 8,172 views

促進胺基酸代謝延長壽命
(Enhancing amino acid catabolism extends lifespan)
國立臺灣大學生命科學系范姜文榮編譯/國立臺灣師範大學生命科學系李冠群副教授責任編輯

編譯來源：アミノ酸代謝促進で長寿に～Ｓアデノシルメチオニン代謝が寿命延長の鍵～

降低因年齡增長罹患癌症、糖尿病、心肌梗塞等疾病的風險-而使壽命延長，成為超高齡社會必須面對的課題。但老化影響生理或壽命的分子機制，實不易解析，因年齡增長的生理變化非常複雜，且每次實驗所需的時間過長，造成研究本身相當困難。

所以老化(ageing)研究的對象，常使用壽命較短的模式生物，如線蟲、果蠅。近年，藉由限制攝取食物、或減弱胰島素訊息傳遞(insulin signaling)來延長壽命，是從哺乳類到單細胞生物如酵母菌都能觀察到的現象，逐漸被認為是跨物種、共通的老化機制。

甲硫胺酸(methionine) 屬於「必需胺基酸」之一，是必須由外部攝取的養分。有趣的是，研究發現從酵母菌到小鼠、大鼠，在相當廣泛的生物，若在食物中限制甲硫胺酸量，會延長壽命。甲硫胺酸雖然是蛋白質合成的原料，但也會被代謝成S-腺苷甲硫胺酸(S-adenosylmethionine；SAM)，負責各種機能。過去以模式生物線蟲的研究報告，即使只抑制SAM合成酵素的機能，就能延長壽命，顯示壽命的延長是受到SAM量下降的影響，而非甲硫胺酸本身。但在SAM合成酵素機能低下的小鼠，隨著年齡增長，會出現肝功能異常，最終導致肝癌。以上因不同種類而有不同結果，甲硫胺酸或SAM，對老化及壽命的影響，其分子機制仍不明。

圖片來源 : http://www.jst.go.jp/pr/announce/20150924-3/

因此東京大學藥學研究所的研究團隊經研究發現，當抑制SAM合成酵素機能時，出乎意外地，果蠅內SAM量，仍與正常個體沒有差異。詳細分析後瞭解，果蠅體內具有促使SAM定量的調控機制，即代謝調節酵素Gnmt(glycine-N-methyltransferase)負責代謝多餘的SAM(如圖一)。

該團隊後來也發現，隨年齡增長，SAM量會增加及活化代謝調節酵素Gnmt對SAM代謝。經製作Gnmt過剩表現以提高SAM代謝能力的果蠅，發現隨年齡所增加的SAM量受到抑制，經測量果蠅年齡，判定該果蠅處於長壽階段。

該團隊於2014年發現，在果蠅代謝調節酵素Gnmt量，是由轉錄因子FoxO所調控；FoxO具抑制胰島素機能，若活化FoxO能促使果蠅長壽。該研究在Gnmt機能缺損果蠅，無法觀察到胰島素訊息受抑制所造成的壽命延長，顯示FoxO與壽命延長有關，乃因Gnmt調節SAM代謝所致。另外，限制攝取食物所造成的壽命延長，也與Gnmt有關。

因SAM代謝途徑同樣存在於人體內，該研究成果有助於未來開發抑制老化的藥劑或健康養生方式。該研究成果於2015年9月刊載科學期刊「Nature Communications」。

名詞解釋

S-腺苷甲硫胺酸 (S-adenosylmethionine，SAM) :自必需胺基酸-甲硫胺酸(methionine)所合成，是多胺(ployamine)或半胱胺酸(cysteine)的原料。也被稱作活化型甲硫胺酸，是DNA、RNA或各種蛋白質進行甲基化修飾的必須物質。
代謝調節酵素glycine N-methyltransferase(Gnmt) : 是存在肝臟內豐富的酵素，負責將甘胺酸(glycine)進行甲基化，合成甲基甘胺酸(sarcosine)；並能代謝多餘的SAM，是SAM量的調控因子，在果蠅、小鼠、及人類均有該酵素，但線蟲無。
轉錄因子FoxO : 主要受胰島素調控，具有受飢餓壓力活化，促進脂質代謝產生能量、及抑制蛋白質合成，降低耗能的機能。在果蠅脂肪組織，若活化FoxO，能延長壽命。

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