【2012 諾貝爾獎特別報導】生理醫學獎的啟示：誘導多能幹细胞與再生醫學

【2012 諾貝爾獎特別報導】生理醫學獎的啟示：誘導多能幹细胞與再生醫學
長庚大學生物醫學系周成功教授撰文

2012年諾貝爾醫學獎得主：英國籍的古爾登(John Gurdon)(右)與日本籍的山中伸彌(Shinya Yamanaka)(左)

受精卵是一個奇蹟，它不僅可以從一個細胞發育成由一百多兆個細胞組成的個體。在細胞分裂的過程中，還有另一套精緻的分化程式同時展開：從看似完全相同的胚胎細胞，逐漸分化成皮膚、神經、肌肉等結構、功能各異的細胞，組成特定的器官。是誰在發號施令，指揮這一系列生長、分化程式的進行？是細胞選擇性刪除那些不相關的基因，讓剩下來的基因分決定它分化的命運？還是所有細胞都帶著相同的基因資訊，分化過程中，不同細胞會依循環境和內在的指令，開啟一組特定的基因，來建構特定分化的細胞？那個理論才對？最簡單的驗證就是回答分化後的細胞是否真的仍然帶有完整的基因資訊？

這個問題其實早在1962年英國科學家約翰戈登 (John Gurdon) 就已經給了肯定的答案。他把小腸上皮細胞的細胞核，注射到無核的青蛙卵裡，居然可以發育出完整的青蛙。到1997年，桃麗羊的複製提供了另一個成功例証，說明分化細胞的確保存了完整的基因資訊，在適當的環境中，能扮演全能的受精卵的角色，具有轉變成任何其他分化細胞的潛力。接下來的問題是：有沒有可能不經過細胞核移植和体內發育，在試管中直接完成這個轉化的過程？這個問題的答案，將解決再生醫學長期面臨的困境，進而開啟一個革命性的突破。

再生醫學的構想是將病人体細胞的細胞核，注射到無核的卵子，讓它發育成胚囊。再從胚囊中分離出胚胎幹細胞，大量培養。胚胎幹細或可在体外分化，直接注射到病人受損的器官處，讓它在体內分化成救援的正常細胞。這個實驗操作過程遭逢很多倫理學的挑戰，像如何取得大量的卵子？從胚囊分離胚胎幹細胞算不算殺生？另外胚胎幹細胞注射到病人体內會不會變成癌細胞等等？

第一個把完全分化的体細胞成功地在試管中轉化成胚胎幹細胞是日本京都大學的山中伸弥, (Shinya Yamanaka) 教授 。山中教授的作法很簡單，他先用生物資訊學的方法，比較体細胞與胚胎幹細胞基因表現的異同。然後挑選出24個在胚胎幹細胞中開啟，而在体細胞關閉的基因。然後把這24個基因，一古腦全部送進一個纖維母細胞裡。結果發現纖維母細胞居然出現胚胎幹細胞的特徵。接下來就用消去法，看看少了那一個基因，就無法完成胚胎幹細胞的轉化！最後找出Oct3/4、Sox2、Klf4和c-myc 4個基因的組合，纖維母細胞得到這4個基因就能轉化成胚胎幹細胞。

Oct3/4、Sox2、Klf4和c-myc這4個基因轉化体細胞的詳細機制還不完全清楚。現在知道，外送的這些基因扮演點火的角色。一旦火點起來之後，就不再需要這些外送的基因了。山中教授把這樣產生出來的胚胎幹細胞稱作诱導多能幹细胞 (inducible pluripotent stem cell, 簡稱iPS) 。 iPS的誕生對未來再生醫學或生物技術產業都會有極為深遠的影響。戈登與山中教授也因為他們在這個研究領域中開創性的貢獻，一起獲得2009年的拉斯克獎(Lasker Award) 。過去拉斯克獎的得主中超過一半，後來都得到諾貝爾獎。果不出大家所料，戈登與山中教授昨天被宣佈成為2012年諾貝爾生理醫學獎得主。

參考資料
1. Lasker Awards and papal portraiture: turning fields upside down. Nature Medicine 15: 1137-1140; 2009.
2. Nuclear reprogramming in eggs. Nature Medicine 15: 1141-1144; 2009. 3, Ekiden to iPS Cells – Nature Medicine 15: 1145-1148; 2009.
3.Ekiden to iPS Cells – Nature Medicine 15: 1145-1148; 2009.