威廉遜醚類的合成法

威廉遜醚類的合成法（Williamson ether synthesis）
國立臺灣師範大學化學系碩士班二年級 鍾長志

圖一 亞歷山大．威廉．威廉遜（來源：參考資料 1）

亞歷山大．威廉．威廉遜 (Alexander William Williamson, 1824-1904)（圖一），出生於倫敦。

1844 年開始在吉森大學 Justus von Liebig 的實驗室工作。陸續在 1846 -1847 年間又發表了包含漂白鹽 (bleaching salts)、臭氧，以及普魯士藍 (Prussian blue) 等研究的期刊，其在化學史上有一重要的貢獻是威廉遜醚類的合成。²

當時，因為已經有科學家發現硫酸和醇類反應會產生新的重排。威廉遜便設計了實驗，想藉由取代的方式製造出不同的醇類，再藉由不同的醇類合成醚類；在製造醇類的過程中，意外的發現了醚類可以透過乙醇鹽 (ethoxide) 和碘乙烷 (ethyl iodide) 製備。（圖二）

圖二 醚類合成的方法（來源：參考資料 3）

醚類的合成中，可以用醇類化合物或是酚類化合物作為起始物，加入強鹼反應得到烷氧化物 (alkoxide)，接著與鹵烷化合物進行親核性反應得到醚類化合物（圖三）。

圖三 醚類合成的方法（來源：參考資料 3）

此反應需加入強鹼使得醇類變成醇鹽 (alcoholate)，醇鹽上的氧電子雲密度較高，具有較好的親核性，如果沒有加入鹼會使得反應進行的很慢甚至無法反應。（圖四）

圖四 有無加入鹼的反應速度差異—式 (2) 為先加入鹼後的反應式，其反應速度較快（來源：參考資料 3）

在威廉遜反應中，若如果選用的鹵烷類為三級鹵烷，因三級鹵烷的立體障礙過大無法進行取代反應，因此只會得到消去反應的產物 (elimination reaction)。（圖五）

圖五 威廉遜反應中，反應性較差的取代基（來源：參考資料4）

威廉遜反應最常見的方式就是如同圖六所示：將醇鹽類加入至烷基鹵化物，利用其共軛酸做為溶劑進行反應；此反應如圖七亦可從醇類開始，加入強鹼後、生成醇鹽，再加入烷基鹵化物。

圖六 以醇鹽為起始物的威廉森反應（來源：參考資料 4）

圖七 以醇為起始物，加入強鹼進行威廉森合成（來源：參考資料4）

但，如果要對醇類進行去質子化，從酸鹼的角度來看，醇類的 $$pKa$$ 值約 $$16$$～$$18$$，而胺化鈉 $$\mathrm{({NH_2}^-Na^+)}$$ 的 $$pKa$$ 值約為 $$38$$，因此可做為鹼進行反應。

然而，反應中所產生會產生氨 $$(\mathrm{NH_3})$$ 也是一個很好的親核試劑 (nucleophile)，會導致有非預期的副產物的生成，因此，胺化鈉對此反應來說並不是一個好的選擇（圖八）。

圖八 以胺化鈉為鹼的威廉森合成（來源：參考資料 4）

圖九 以氫化鈉為鹼的威廉森合成（來源：參考資料 4）

而若我們將強鹼物質改成氫化鈉 (sodium hydride)，其 $$pKa$$ 值約 $$35$$，對醇類進行酸鹼反應亦是很好的強鹼，反應中所產生的氫氣不會進一步產生副反應，如圖九。由此例可知，在威廉森反應中鹼性物質的選擇也是一個重要的因素。

另外，在溶劑的選擇上也是一個相當重要的因素，見圖十。

圖十 溶劑也可參與威廉森合成（來源：參考資料 4）

圖十一 溶劑所使用的醇類必須為鹼的共軛酸，以免而產生副產物（來源：參考資料 4）

以圖十一舉例說明，威廉遜反應的溶劑必需為反應式中鹼性物質之共軛酸 (conjugated acid)。假設以丙醇作為溶劑，以乙醇鈉為此反應之鹼性物質，會有另一副反應的產生：乙醇鈉會和丙醇反應，產生丙醇鈉，此時氧帶負電荷、鈉帶正電荷；而氧帶負電荷具有很好的親核性，它也有可能與鹵烷進行反應，形成乙丙醚 (ethyl propyl ether) 這個非預期反應的副產物。

參考文獻

1. Alexander William Williamson, http://www.goodreads.com/author/show/8131069.Alexander_William_Williamson
2. Wisniak, J. (2009). Alexander William Williamson. Educación química, 20(3), 360-368
3. Kurti, L., & Czakó, B. (2005).Strategic applications of named reactions in organic synthesis. Elsevier.
4. The Williamson Ether Synthesis — Master Organic Chemistry. http://www.masterorganicchemistry.com/2014/10/24/the-williamson-ether-synthesis/
5. Alkoxide — Wikipedia. http://en.wikipedia.org/wiki/Alkoxide