藥物的治療劑量，也邁向基因客製化的道路！

藥物的治療劑量，也邁向基因客製化的道路！
(Individualized Dosing Based on Pharmacogenomics)
國立臺灣大學臨床藥學研究所R99 林銘彥 藥師

現今，你我處於一個許多消費品皆可客製化的時代，藥物的劑量也是可以客製化、個人化的！在許多民眾的印象中，藥物治療劑量都是固定的。年輕人、老年人甚至小孩皆服用相同的劑量。然而，藥物在不同族群中的藥物動力學皆不同（藥物力學 pharmacokinetics：包含藥物在人體的吸收、分佈、代謝、排除），若皆服用相同的劑量，會無法達到理想的治療效果，也可能增加藥物副作用發生的機會。

個人化醫療Personalized medicine. 藥物基因體學是將基因型與病人專屬化治療作連結；而個體基因體學則是將基因型與表現型作連結，以深入的了解疾病病理；而傳統醫學則是根據病狀與臨床診斷來評估與調整治療策略。 圖片來源：http://en.wikipedia.org/wiki/File:Personalized_Medicine_Wheel.jpeg

目前臨床上，已用於藥物劑量會依照病人的體重（可用真實體重或理想體重做調整）、年紀、肝腎功能狀態、併用藥品等進行調整，依照每個病人的狀況，達到理想的治療效果，並將發生藥物副作用的機會減至最小。隨著科技進步，逐漸將藥物基因體學（pharmacogenomics）的概念應用至臨床。大多數藥物在肝臟經由特定的酵素將藥物代謝成無活性的藥物，然後排除體外。若代謝該藥的酵素所對應的基因有多型性（genetic polymorphism），產生單核苷酸多型性（single nucleotide polymorphisms, SNP），將會改變酵素代謝該藥的能力，導致藥物在血中的濃度產生變化，影響療效及副作用的發生。

抗生素的治療更要求劑量的精準，以維持穩定的血中濃度，否則若藥物濃度太低引起細菌抗藥性，會造成更大的公衛危機。以目前臺灣仍流行的結核病為例，這種由結核桿菌（Mycobacterium tuberculosis）引起的感染，在治療上需要多種藥物合併治療並且治療時間要連續六個月以上。其中isoniazid（INH）這藥品，由N-acetyltransferase 2（NAT2）酵素進行乙醯化代謝。

在臺灣存在著NAT2的基因多型性。排灣族NAT2酵素表現為緩慢乙醯化（slow acetylator, SA）的比例遠高於閩南人與客家人（75.5 % v.s.38 %、32 %）。基因表現出SA的病人，若服用INH會導致該藥血中濃度增加，增加藥物肝毒性的發生。若能依照病人不同的NAT2基因給予個人化的劑量，預期可使結核病的治療更為理想化。

2012年日本學者 Junichi Azuma 等人進行一個依NAT2基因多型性調整INH劑量的臨床試驗，將不同基因型的結核病病人，隨機分成傳統標準治療組（conventional standard treatment, STD）與依NAT2基因多型性調整劑量組（NAT2 genotype-guided treatment , PGx）。分析治療後八周內引起肝毒性的比例。分析結果為，服藥後八周內SA族群服用STD療程有高達78%發生INH引起藥物肝毒性，然而SA族群病人服用PGx療程，沒有人產生INH引起藥物肝毒性。雖然這篇文獻缺乏INH血中濃度的監測，已驗證此給藥劑量能達到INH血中濃度的穩定。但試驗結果闡明依照NAT2基因型為SA族群調整INH劑量，可以降低INH引起藥物肝毒性的發生。

利用基因調整藥物劑量的作法才剛起步，由上述例子可看出其效果，但治療療效並非百分之百只跟劑量有關，只要能影響藥物血中濃度的因素，都應一併思考。所以將藥物血中濃度當佐證，才能真正了解藥物基因體學對於該藥濃度的影響程度，評估應用至臨床執業上的可行性。

參考資料

1. Wu Lin FL, Chen YR, Lin MR, Chern HD and Shen LJ. Variability in the Frequency of Single Nucleotide Polymorphisms of N-acetyl Transferase 2 (NAT2) Gene among the Different Ethnic Groups in Taiwan. Journal of Food and Drug Analysis. 2008; 16:15-20.
2. Azuma J, Ohno M, Kubota R, Yokota S, Nagai T, Tsuyuguchi K et al. NAT2 genotype guided regimen reduces isoniazid-induced liver injury and early treatment failure in the 6-month four-drug standard treatment of tuberculosis: A randomized controlled trial for pharmacogenetics-based therapy. European journal of clinical pharmacology. 2013; 69(5): 1091–1101