鍵擊化學 （Click Chemistry）

鍵擊化學 （Click Chemistry）
國立臺灣師範大學化學系博士班三年級梁家榮

像點擊一下滑鼠一般的動作，就完成了一個化學反應。鍵擊化學（Click Chemistry）這個名詞，最早是在 2001 年由同年的諾貝爾化學獎得主 Prof. K. B. Sharpless 所提出。

這個名詞的概念是將兩種有機小分子快速且有效的接上，能夠使碳原子與雜原子間高產率的形成新的鍵結，同時只有極少的副產物生成。並且在許多不同的條件，例如改變部分的取代基，只要在主要反應的官能基不變的環境下，依然可以高效的合成出目標產物。

這個觀念的發想則是來自於天然氨基酸只有 $$20$$ 餘種，但是透過不同的排列組合，可以產生數千萬種的大分子。不僅僅在有機合成上可以提供許多新的合成方式，在藥物的開發上也提供了更多的可能性。

疊氮化合物（azide compound）與炔基化合物（alkynyl group）反應生成 1,2,3-三唑（triazole）化合物，則是首次應用此一鍵擊化學概念的有機合成方式。

疊氮化合物屬於 1,3-偶極（1,3-dipole）化合物的一種。在 1960 年由 Prof. Rolf Huisgen 發表在加熱的條件下，利用 1,3-偶極與不飽和的烯類、炔類化合物進行環加成反應，可以合成出一系列帶有氮、氧、硫的雜環（heterocycle）化合物。但是這樣的反應往往需要加熱很長的時間，達數小時至數天之久不等。

後來在 2001 年由 Sharpless 實驗室研究發表，加入銅催化劑之後可以在較為溫和的條件下反應，並且可以大幅提升反應速率與產率。除此之外，不加催化劑的條件下，可以從兩種方向進行反應，會有位置選擇性（regioselectivity）的問題，相對在加入銅催化劑下，可以有相當好的位置專一性（regiospecificity），不用擔心有其他產物生成，增加分離純化上的困難。（圖一）

圖一、炔類與疊氮化合物進行環加成反應。

推測反應機制：首先疊氮化合物上電荷密度較高的氮原子，會攻打在銅催化劑活化過的炔類化合物上。同時炔基上的電子再攻打回疊氮化合物電荷密度較低的氮上，形成一個六員環的中間體。最後脫去銅離子，即可得到 1,2,3-三唑（triazole）化合物。過程中僅需要在室溫下反應數小時，反應相當快速且操作簡便。

圖二、銅催化炔類與疊氮化合物進行環加成反應的反應機制。

這類的反應除了應用在天然物或藥物的合成上之外，由於此反應受到溶劑的影響不大，在水溶液中亦可產生反應。因此也可以模擬生物體中通常是含有水的環境，在水溶液中對於胜肰進行鍵擊化學。反應的起始物簡單易得、單純的反應試劑不用另外加入添加劑、可以不用溶劑或溶劑為對環境友好的溶劑、反應產率高並且不需要經由管柱層析純化、反應前後沒有損失原子達到原子經濟的有效運用，都是符合鍵擊化學的要件之一。

如果能達到上述條件，也是一種綠色化學。即使是藥物合成的過程中，也能降低廢棄物造成的污染，對環境更為友善。

參考資料：

1. Heina, J. E.; Fokin, V. V. Chem. Soc. Rev., 2010, 39, 1302-1315.
2. Huisgen, R. Proc. Chem. Soc., 1961, 357-396.
3. 鍵擊化學 http://en.wikipedia.org/wiki/Click_chemistry