複雜生命終能解?

複雜生命終能解?
知識通訊評論第91期

知道愈多，就會有更多謎團

半世紀前科學家的解構出生命基因，似乎開啟了一個瞭解生命的探究途徑，但十年前人類基因計畫草成之後，生醫研究者卻面對了更複雜難解的困局，雖然一些研究者是樂觀以對，但亦有了人類最終是否能瞭解生命的質疑。

不久之前，許多人認為生物學只是種純粹科學，一種探索、觀察與實驗的歷程；二十世紀初，愛因斯坦（Albert Einstein）與普朗克（Max Planck）尚在編寫數學等式，希望解開宇宙根本物理問題，一位生物學家已因如何控制狗流口水而獲頒諾貝爾獎。

人類於一九五三年發現DNA結構，從此掀起一波分子革命，使生物學更加的量化，也更受人尊敬，而且還試圖解開演化、疾病起源等種種事物的背後之謎。十年前草成的人類基因組序列則更進一步，協助科學家追蹤血統脈絡、分析演化印記，並找到疾病潛在分子基礎，讓診斷更加正確、治療更因人而異，基因組似已預示其能成為人類生物學的藍圖。

但那還未發生，至少目前沒有。基因序列在某些方面確實釐清一些問題，在「人類基因組計畫」啟動之前，生物學家猜測其中可能會多至十萬個基因，結果實際只有二萬一千個左右；生物學家而今也已知道許多基因的功能。可是另一方面，基因組序列一如過往種種的生物學發現，它所打開的是一個通往疑難迷宮之門。

例如人們原先想不到，因為基因組序列而發現RNA或一個非關蛋白質編碼的序列，而減低了基因單一重要思維。非編碼DNA對生物學很重要，可是光是如此無助於人類研究及認識。英國蘇頓癌症研究院的葛維斯(Mel Greaves)就說，過去我們錯以為基因組將會是一個生命揭密的藍圖，但它不是。

過去我們錯以為基因組將會是一個生命揭密的藍圖，但它不是。
——-葛維斯

基本原則：基因調節系統影響人體發展

序列技術與其他科技衍伸出更多資料，也使生物學更加複雜，愈深究便發現愈多難題。

生物學家如今幾乎能取得任何資訊，但他們面對的更大問題是，我們是否真能瞭解一個有機體，甚或是一個細胞、細胞體或分子途徑等最枝微末節的內容呢？

若想像眼前出現一個模型，人類對其中的作用及變數己一清二楚，這個畫面是否吸引人，其實因人而異，有些科學家只想認識生命運作基本原則，但有些科學家不斷想獲得下個問題的解答，無懼於愈來愈複雜的情況。加州大學柏克萊分校生化學家杜娜(Jennifer Doudna)形容，這就像爬山攀頂，知道愈多，就會有更多要瞭解的。

網狀脈絡

生物學家過去便見證了簡信輕諾，例如基因表現規律似乎在五十年前便已解決，一九六一年時，法國生物學家雅各布（François Jacob）與莫諾（Jacques Monod）就提出，蛋白質會操控基因表現；五年後，美國生化學家吉貝特（Walter Gilbert）證實這項模型，此後數十年間，科學家不斷補充這項模型細節，也相信自己已瞭解基本概念。

波森

但基因組完成後的十年間，生物學便大大改變這項觀點，非編碼DNA內容令人驚嘆，卻也令人困惑，國際合作計畫「DNA元素百科全書」的研究者發現，基因組某些區域內，蛋白質編碼序列的比例極低，百分之七十四至百分之九十三的DNA都會轉化為RNA2，多數非編碼DNA都具有管控功能，而小型RNA如何控制基因表現，也是到近期才逐漸明朗，賓州大學數學生物學家波特金（Joshua Plotkin）表示，「這些陌生現象顯示，我們對最基礎事物的瞭解幾近無知」。

縱然單一分子也很複雜，人類於一九七九年發現p53蛋白質，原本科學家將它誤認為致癌因子，後來很快成為人們眼中的抑制腫瘤物質，人類對p53的研究遠超過其他蛋白質，甚至還有專屬研討會，但其複雜程度同樣原超出過去想像。

一九九○年，多個實驗室發現p53與DNA轉錄功能直接相關，支持傳統雅各布－莫諾的基因調節模型，但隨著研究人員日益瞭解基因調節，也發現更多p53的面向，去年日本研究學者便指出，這種蛋白質協助處理多種小型RNA，也控制細胞成長，展現抑制腫瘤的能力。

在此之前，p53便已是蛋白質、化學與基因作用的核心，研究人員如今已瞭解，p53這種蛋白質關聯複雜，能影響細胞成長、死亡、結構及DNA修復，也牽到其他多種蛋白質，可調節活動，蛋白質之間互動也會受到化學物質影響，例如磷酸鹽、甲基等，透過「多樣切割」程序，p53會出現九種形態，各有不同活動及化學調節物質。生物學家也注意到p53活動情況不只有癌症，還包括生殖和初期胚胎發育，故科學家開始將焦點轉移至整個p53網絡及其多種互動情況。

現在我們明白，細胞訊息傳導是透過網絡，而非單一路徑。
——-波森

資訊氾濫

基因組序打開通往疑難迷宮之門

這個p53的例子，突顯生物學家認知的重新建構，都是拜基因組時代科技之賜。瞭解p53序列後，計算生物學家便能瞭解基因組內，這種蛋白質可能結合的序列，或預測其他與p53可能相互連結的蛋白質或化學調節，大大擴充所知蛋白質互動的領域，也改變對於蛋白質訊息通道的過往想像。

加拿大多倫多大學細胞生物學家波森（Tony Pawson）表示，「一開始原本認為研究路徑簡易且直接，現在我們明白，細胞訊息傳導是透過網絡，而非單一路徑，肯定比以往更複雜」。

人類基因體計畫資料暴增也造成一大問題，今日要瞭解生物部分如何運作更加困難，因為現代科技處理能力極高，故能收集大量資料，如今光是複製或研究單一基因，已無法再躍上重要期刊，研究團隊得完成多個人類基因組相互比對，不過有些人覺得很可惜，這種努力也未必能帶來生物大發現。

波士頓大學生物工程學家柯林斯（James Collins）指出，「在許多情況下，計畫本身很龐大，但生物學範圍卻很微小，我們以為資訊愈多，瞭解也就會愈深，其實是一種錯認」。

系統生物學理應幫助科學家瞭解複雜情況，研究人員希望，若能記錄與分類p53網絡或細胞內所有互動情形，再導入電腦運算模型中，生物學家便可知悉生物系統如何運作。

計畫很龐大，但生物學範圍卻很微小，我們以為資訊愈多，瞭解也就會愈深，其實是一種錯認。
——柯林斯

人類基因組製作完成後，系統生物學家依據這項策略，列出一長串計畫，希望分析各種生物學項目，如酵母細胞、肝臟等，但目前全都面臨相同瓶頸，因為人們不可能收集模型裡每一項互動。

系統的阻滯

模型本身常會變得複雜

模型本身常會變得複雜，無法從中歸納出結果，只提供無數互動樣貌，如同分類練習。

科學家指出，回顧歷史，期望以生物互動分類瞭解系統特色，根本不切實際，細胞行為機制與原則仍是秘密，就像在物理學中，想像要打造一台粒子加速器，卻完全不知量子力學、量子色動力學或相對論，這種以為只要獲取大量資料，倒入資料挖掘程式，就能瞭解基因發生什麼事的想法太過天真。

這不代表生物學家毫無任何努力，有些學者表示，系統策略讓他們的研究更豐富，加州理工學院發展生物學家大衛森（Eric Davidson）表示，「生物學目前所在的階段中，已不只是在現象學中漫遊，而是種可透過解釋及預期原則支撐的科學」。

這種進步並非來自由上而下的分析，認為將大量內容丟進模式後，就希望結果能自混亂而生，現今的透視是因為科學家不斷在實驗室裡分析操作這些成分，以更傳統、更由下而上的方式運用系統策略。

大衛森指出，人們已在研究在人體建構過程中，基因調控究竟如何運作，他所領導的團隊花費近十年，仔細分析海膽發展，並在發展成骨骼的細胞中，一步步去除轉錄因子。觀察每個基因消失如何影響發展，並衡量每個步驟影響其他轉錄因子的表現，從而建立轉錄因子如何合作建構動物骨骼的地圖，這份地圖的基礎來自雅各布－莫諾模型，認為調節依據蛋白質與DNA的互動，不過研究團隊先記錄所有調節互動，再從中汲取通用指導原則，應用在其他有機體的發展。

例如海膽胚胎基因組內的轉錄因子，起初由母體蛋白質啟動，這種因子存在時間很短，但會引發其他轉錄因子開始互動與運作，其他有機體也和海膽一樣，依據基因模組發展，個別互動各自獨立，讓每個模組在演化同時，不會影響整體程序，換言之，各物種發展法則相似。

大衛森表示，「基本概念在於，基因調節系統影響人體所有發展，其中改變可能也構成人體演化，這是過去我們沒有的生物學基本原則」，這和他在一九六三年投入實驗室已大不相同，他提到，當時多數發展理論「顯然無用」。

在大衛森眼中，這項成果「證明只要能掌握變動因素，這套原則能讓人瞭解所有生物系統想知道的事情」，他讚揚人類基因體計畫推動每位生物學家更進一步認識系統，而不再拘泥於細節或單一基因、蛋白質等，不僅讓現代有機體基因組能夠排序，並發掘所有涉及發展的轉錄因子，同時培育出新型生物學家，如計算生物學家。

旁觀者之眼

為何許多生物學家覺得情況日益混亂，但大衛森卻覺得逐漸趨於簡單與秩序？通常旁觀者會覺得複雜，例如模型系統研究者能夠以超乎人類生物學家想像的控制系統，獲得更確切的答案；科學家看待生物學的態度也有根本哲學差異，加州大學柏克萊分校細胞生物學家施克曼（Randy Schekman）指出，「是人讓事物變得複雜，有些科學家總是化繁為簡，但也有些科學家化簡為繁」，前者從案例中歸納出整體原則，後者卻受困在案例細節中。

化繁為簡才能歸納出整體原則

科羅拉多大學酵母基因學家強斯頓(Mark Johnston) 認為，人類已瞭解許多關於啤酒酵母菌DNA合成與修復的基礎知識，在其中五千八百種基因裡，科學家大概已認識三分之二，其餘也將很快呈現在世人眼前，他目前在正研究葡萄糖感測路徑，認為要量化其中互動雖然困難，但非毫無可能。

有些人並不同意，布蘭迪斯大學分子生物學家哈柏（James Haber）指出，人類在未來二、三十年間，恐怕難以大幅增加對基本程序的認識，強斯頓認為，永遠都會有人不滿意，但非得一直前進才行，這種差異爭辯幾乎每天上演，因為教學單位與同儕評鑑者每天都在決定，何種科學策略值得資助與發表，也涉及生物學終極問題：人類有一天真能瞭解一切嗎？

宇宙的邊界

日本系統生物學家北野宏明指出，因為我們持續學習，故讓系統似乎變得更困難，「生物學，這個系統很清楚，我們也會漸漸瞭解系統的內容」。

其他人則沒這麼樂觀，認為生物學家永遠不會瞭解一切，但這樣似乎也無關緊要。約翰霍普金斯大學癌症基因體研究員霍格斯登（Bert Vogelstein）指出，若能瞭解健康與患病基因體序列，將讓研究者明白病因的基因問題，從而找到新治療方式，但實情卻比研究員想像中複雜許多，例如為癌症細胞排序後，研究者得知單一患者擁有約50項基因突變，但各人不同，故尋找用藥目標已從個別基因轉移至許多癌症共同網絡。

霍格斯登表示，縱然我們永遠無法徹底瞭解生物學，但所知未來或已足夠處理癌症，「人類很擅長使用片段知識發揮作用，我們不能等到明白一切才行動，因為那需要太長時間」，藥物若能影響複雜的訊息傳遞路徑，便可能治療癌症，針對RNA的藥物已在病毒感染、癌症及黃斑點退化等疾病進行臨床實驗，黃斑點退化是富國眼盲的主因。

故儘管情況複雜，亦未阻擋其前進的動力，許多研究者也並未因複雜情況而卻步，正如研究癌症的科學家畢瑟（Mina Bissell）所言，因為個中的錯綜複雜，人類基因組計畫並未使我們瞭解一切，「生物學很複雜，但也正是其美好之處」。