癌症研究，概念導引為先

癌症研究，概念導引為先
知識通訊評論第91期

過去以實驗檢證假說的科學模式，受到人類基因組定序計畫帶來的巨大衝擊，這種快速累積訊息的研究大趨勢，能給癌症研究帶來真正的透視?

二十世紀以來，生物學已從傳統上的敘述性科學，轉變為由假說推衍的實驗運作。伴隨而來地，認為藉由分別研究生物系統各組成部分，便可了解整個複雜體系的化約主義（reductionism），也就成為主流。因此，觀察的目的僅止於支持或推翻假說，純粹現象學觀察之為用，也就相對有限。

過去半個多世紀，分子與細胞生物學、免疫學、神經生物學及基因學等領域的革命，正是此一方法論的成功見證。對於病理機轉的了解， 比起五十年前的恣意揣想，也來的深入許多。

假說導向的研究目前面臨了威脅。許多人認為傳統的概念性工具，無法涵蓋由單一細胞到複雜有機體勃發的多樣生態體系，尤其近來的技術創新，更創生出一個全新的研究途徑。現在我的學生收集資料的速度，比起我在四十年前，要快上千倍甚至萬倍。

就癌症研究而言，這些新科技無論是在診斷、治療以及對於病理機轉的了解上，都帶來希望。那麼那種試驗假說的方式是否已經過時？我倒不認為。

回歸假說型的小規模實驗才是科學進展的動力

更好或祇是更大？

不到十一年前，人類基因序列開啟了新生物學的時代，基因學、蛋白體學、代謝學蔚為主流，成效卓然，以辨識特定基因為主題之數以萬計的計畫，也從這類資料庫的建置與研究中獲益。

人類基因組計畫這類大規模的生物學研究，對於應時而生的系統生物學來說，可說是其重心與未來，大比例的國家研究經費轉而投入其中。然而，為了進行系統層級的計畫，犧牲掉二、三十項規模較小的假說導向研究，是否值得？

身為一個癌症研究者，我認為假說導向研究的成就，顯而易見，半個多世紀以來，日以繼月透過這類型研究，獲得了更深入的透視。相對來說，新的研究方式尚未接受檢驗，長期效益也難以逆料。但是只因為有經濟上必要的壓力，這樣的比較才會有作用。

微陣列基因表現分析顯示的腫瘤基因活性，顯現出過去被視為單一個體的癌症，事實上具有不同的病理機轉，因此治療的應對也不盡相同。藉由小片段干擾基因對於大基因群產生的抑制，以辨識致癌基因，是上述新舊兩種種方法學的綜合應用。儘管這在實驗前對要想研究的基因型缺乏清楚設想，但就最終的表現特性來說，卻可以說是有著清晰的假說。上述這種新舊兼容的方法，儘管仍在萌芽階段，卻是十分有用。

癌症腫瘤的整體基因體序列編碼研究，得失互見；其相關計畫耗費的資源與心力極其龐大，而目前的研究所得，則相對有限，包含幾個新致癌基因、腫瘤形成過程的抑癌基因，像是BRAF、IDH1/2與攝護腺癌的轉移等，以及對於各種腫瘤細胞基因體不穩定程度的測定。

這種大規模數據導向的計畫，對於究竟需要多少體細胞突變才會形成腫瘤，目前尚未能提供一致的解答，對於了解個別腫瘤形成的突破性發現，也十分有限。儘管隨著技術所需花費的下降，未來成本可望因而減少，但到目前為止，每項研究進展已耗費高額的經費。在此同時，許多概念創新、而且長期有可靠根據的小型實驗計畫，則在掙扎求存。

細胞反應網絡的研究，野心很大

最具野心的大規模研究方案，可說是試圖在個別細胞內，將許多訊息傳導相關元素組合起來，畫成整體線路的網狀示意圖。藉由這些複雜的圖表、模擬訊息處理的電腦流程，來了解個別細胞對於外來訊息的反應與成因，並且預測其未來行為。

然而，除了眩目的圖表外，這種方法在細胞或組織行為的相關研究上，帶來的新意有限。部分研究者指出，對於個別訊息處理的了解，是預測整體訊息傳遞系統行為的先決條件，但這種說法卻往往被視為已過時的化約主義。

主要研究機構在經費配置上的轉向，不僅將造成長期的影響，代價也十分昂貴。對於年輕一代的研究者來說，參與以假說為導向的小規模實驗計劃，由於經費難尋、擴張不易，意願自然不高。長期來說，許多生物相關領域，則可能吸引不到頂尖新血的加入，缺少了這些科學進展動力，整體的損失自是不言可喻。

(本文為美國省理工學院生物學教授以及在該校懷海德生物醫學研究所的溫伯格（Robert A. Weinberg）在二○一○年四月一日《自然》雜誌的專文)