順鉑（Cisplatin）

順鉑（Cisplatin）
國立新莊高級中學陳偉民退休教師

順-二胺二氯鉑（II）（簡稱CDDP，如圖1），商業名稱為順鉑，是一種化療藥物。順鉑為第一種含鉑抗癌藥物，此類藥物還包括卡鉑（carboplatin）及草酸鉑（oxaliplatin）。這些鉑的錯合物在活體內參與反應與鍵結，造成DNA交聯（corsslinking of DNA），最後引發細胞凋亡（apopsis）。

用途

順鉑可添加於普通生理食鹽水中，以靜脈注射方式，用於治療肉瘤以及某些惡性腫瘤，如小細胞肺癌（small cell lung cancer，最常見的肺癌）及卵巢癌，還有淋巴癌（lymphomas）及生殖細胞腫瘤（germ cell tumors）。

順鉑在治療睪丸癌方面特別有效，其治癒率可由原來的10%提高到85%。

發現經過

裴隆（M. Peyrone）最早在1845年首次描述了順- PtCl₂(NH₃)₂這個化合物，其結構是1893年由維爾納（Alfred Werner）推導出來的。後來發現此一化合物可有效減小老鼠的肉瘤。後續研究不但確定此一發現，並進一步將其試用於治療其他腫瘤。美國食品及藥物管理局在1978年批准順鉑可使用於治療睪丸癌及卵巢癌。

發生作用的機制

在施打之後，順鉑的一個氯離子配位基慢慢被水取代（水分子配位基），這個過程稱為水合作用。水合之後形成[PtCl(H₂O)(NH₃)₂]⁺，其中的水分子配基本身很容易被取代，使得鉑原子與鹼基發生鍵結。DNA的鹼基中，鳥糞嘌呤最容易與鉑發生鍵結，形成[PtCl(鳥糞嘌呤-DNA)(NH₃)₂]⁺。接下來會發生交聯，通常是另一個鳥糞嘌呤再取代另一個氯離子配位基。順鉑能以數種不同的方式與DNA交聯，干擾了細胞的有絲分裂（mitosis）。受損的DNA會引發DNA修復機制，當證明不可能修復時，DNA修復機制又啟動細胞凋亡。經研究證實順鉑的幾合異構物-反鉑 (transplatin) 並無此機制。

副作用

順鉑有許多副作用，因而限制了其用途：

l   最引發關注的副作用是腎毒性（nephrotoxicity）。當病人的肌肝酸廓清率（creatinine clearance，測量腎功能的一種指標）降低時，劑量也必須隨之調降。為了預防對腎造成傷害，必須多補充水分及多排尿。含鉑類藥物具有腎毒性的原因，可能和活性氧物種（reactive oxygen species）有關，在動物實驗中顯示，可使用減少自由基的藥劑減緩此種副作用。

l   神經毒性：可在治療前後使用神經傳導研究法監視其毒性。

l   噁心及嘔吐：順鉑是最容易引發嘔吐的藥物之一，不過此一副作用可事先用止吐劑結合皮質類固醇（corticosteroid）加以處理。

l   耳毒性（Ototoxity，聽覺喪失）：這種副作用可能會很嚴重，而且缺乏有效的預防方法。為了評估耳毒性的嚴重性，有必要進行聽力測驗。另一些藥物，如胺基糖苷（aminoglycoside）類抗生素，也可能造成耳毒性，正在使用順鉑的患者應避免使用此類抗生素。無論是胺基糖苷還是順鉑，其耳毒性可能都與它們和內耳耳蝸中黑色素的結合能力，或產生活性氧物種有關。

合成

順鉑的合成是典型的無機化學反應。合成以四氯鉑（Ⅱ）化鉀（K₂[PtCl₄]）為原料。由於鹵素離子的反位效應（trans effect）的強弱順序是I^– > B^– > Cl^–，為了得到較純的順式產物，可先將[PtCl₄] ²⁻製成[PtI₄]²⁻，接著加入氨。第一個配位基氨可接在四個對等位置中的任一位置，但第二個氨有順式及反式兩種可能位置可接。由於I^–的反位效應比NH₃強，所以第二個會接在I^–的反位，對第一個配位基NH₃而言，就是順位。接下來再把PtI₂(NH₃)₂ 變成PtCl₂(NH₃)₂即可，如圖2。

圖2　順鉑的合成

參考資料：

1. http://en.wikipedia.org/wiki/Cisplatin