粒線體分子時鐘（Mitochondrial Clock）

粒線體分子時鐘（Mitochondrial Clock）
國立臺灣大學醫學系呂明軒、臺北市立建國高中劉翠華教師

如果我們能從考古挖掘出土的猿人身上取得 DNA，並和現代人的 DNA 序列進行比較，是不是能推測猿人的生存年代呢？分子時鐘就是假設 DNA 序列突變的速度大致不變，則演化時間越長，突變累積越多；換言之，從兩 DNA 序列的差異往回推算，即可估計那段演化所經過的時間。

粒線體 DNA（mt DNA）是作為分子時鐘的理想選擇之一。平均而言，一個細胞內有上千個粒線體，每個粒線體內約有 2~10 份 DNA，在樣本取得的難易度上，是細胞核內的 DNA 完全無法比擬的。

另外，粒線體 DNA 上稱為「調節區域」（control region）的片段，其突變速度也是核內 DNA 的千倍。這是由於粒線體在空間上的區隔，擁有異於核內的 DNA 修復系統，突變之快在短時間內也能累積明顯的序列差異。更重要的是，一般情況下粒線體 DNA 為較單純的母系遺傳，不像核內 DNA 中來自父母雙方的染色體發生重組，因此更容易追蹤母方的譜系。

然而，集以上優點於一身的粒線體 DNA，在科學家們更深入的研究中面臨許多矛盾與挑戰。像是分子時鐘推測的粒線體夏娃竟然和考古學挖掘估測的人類祖先年代相差近百萬年！

基本的「突變速率」隨之成為討論的焦點。若以黑猩猩為比較標準，推算人類與黑猩猩的最近共同祖先存活於 $$500$$ 萬年前，平均突變速率約為 $$0.1~\text{mutation/bp/Myr}$$ （每個鹼基對每一百萬年產生 $$0.1$$ 個突變），這就是支序學（phylogenetics）考慮長時間演化的估算方式。

相較之下，譜系表（pedigree）評估的方法則是取較短的數個世代之內的突變進行估算，所得平均突變速率約為 $$1.0~\text{ mutation/bp/Myr}$$。兩者之間的差距竟然高達 $$10$$ 倍！

同樣是粒線體的分子時鐘，竟然走得不一樣快？作為衡量演化時間的標準，這是一件嚴重的大問題。

為什麼由時間尺度較小的譜系表會得出較快的突變速率呢？首先，突變本身是隨機的。一個鹼基對經突變後，不代表不再突變，經過長時間的積累，各處的突變漸達飽和，同一處的多次突變難以察覺，甚至可能產生復原的突變（例如 A 突變為 G，又突變回 A）。

再者，相同的結果可能由不同的突變過程獨立產生，此為平行演化（parallel evolution）。而同一個細胞內的粒線體不一定帶有相同的 DNA，即異質性（heteroplasmy），唯有在卵細胞中存留者才能遺傳至下一代。

另外，不同粒線體 DNA 中，比例較少的版本可能在多次的繁衍過程中流失。以上種種讓分子時鐘的速度更令人難以捉摸、更值得深入的研究！

參考資料：

1. Brown, Michael. (2013). The Mitochondrial Clock: The story of Mitochondrial Eve. Retrieved from http://www.mhrc.net/mitochondria.htm
2. Howell, N., et al. (2003). The Pedigree Rate of Sequence Divergence in the Human Mitochondrial Genome: There Is a Difference Between Phylogenetic and Pedigree Rates. American Journal of Human Genetics, 72(3): 659–70.