細胞色素 P450

細胞色素 (Cytochrome) P450
國立臺灣師範大學生命科學系研究助理林如愔

圖片來源：維基百科

細胞色素P450最早於1955年在老鼠的肝臟細胞中發現，因為其與CO結合的還原態吸收光譜波長約在450 nm而得名。細胞色素P450是一個龐大的酵素家族，簡稱為CYP，主要負責有機受質的氧化作用。CYPs的受質包括了如脂質、類固醇荷爾蒙，以及一些外源性的物質，如藥物、有毒的化學物質等。藥物活性化與代謝主要都是由CYP這個酵素家族所負責的，大約囊括了生物體中此類代謝的百分之七十五。

CYPs所負責催化的典型反應為單-羥基化反應，此反應消耗NADPH作為能量與氫離子來源，反應後在受質上增加一個羥基並產生一單位水。其反應式如下：

RH + O₂ + NADPH + H⁺ → ROH + H₂O + NADP⁺

CYPs通常在電子傳遞鏈的末端作為氧化酵素，通稱為P450系統。CYPs廣泛存在於所有的生物甚至病毒中，已發現者超過18000種，然而，在大腸桿菌(E. coli)中卻未發現此類蛋白的蹤影。人類的CYPs大部分是膜蛋白(membrane-associated proteins)，主要分布在粒線體內膜或是內質網上。

在藥物代謝方面，CYPs除了直接進行藥物的活性化與分解之外，也與一些藥物產生交互作用，有些藥物會促進CYPs的合成，有些則會抑制CYPs的活性。因此，當病人同時服用兩種以上的藥物時，可能其中一種藥物A抑制了CYPs的代謝活性，使得CYPs控制的第二種藥物B之代謝速率受到影響，以致藥物B或其代謝副產物累積過量而對人體產生毒性。所以，用藥時應考量不同藥物對於代謝系統的影響，斟酌改變用藥的劑量或種類，以避免副作用與藥物中毒的危險。然而在日常生活中，還是存在一些我們鮮少注意的瑣事，會在我們不自覺的狀況下影響體內CYPs系統的運作，甚至威脅我們的生命。

乙醯胺酚(acetaminophen)過量是造成急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)的首要原因。在美國，因乙醯胺酚過量而導致ALF的案例很多，且死亡率可達到30%。乙醯胺酚是市面上最為普遍的鎮痛解熱劑成分，幾乎所有的非阿斯匹靈止痛劑都以它作為主成分。成人每次用量約為0.5~1g，肝中毒臨界劑量約為7.5g/日或150mg/kg。超過五倍以上正常使用劑量的臨界劑量看來理當十分安全，為什麼卻會造成如此多的使用過量案例呢？要了解這點，我們必須要了解乙醯胺酚的代謝機轉。

乙醯胺酚在攝入人體之後，90%以上會與葡萄糖醛酸苷(glucuronide)或硫酸鹽(sulfate)結合產生無毒的代謝產物，只有約5%經由不同的CYPs代謝產生有毒的N-乙醯基-對苯醌亞胺(N-acetyl-p-benzoquinone imine，NAPQI)。在正常狀況下NAPQI會立刻與細胞中的麩胱甘肽(glutathione)反應形成無毒的硫醇化物(mercaptide)。然而，當細胞內的麩胱甘肽低於正常水平的30%時，NAPQI就會跟細胞內含有胱胺酸(cystine)的大分子結合而產生毒性，導致細胞死亡（圖一）。

圖一 乙醯胺酚於體內的代謝路徑圖

當患者有肝臟疾病、酗酒、或服用誘導細胞色素P450藥物時，使用乙醯胺酚止痛劑造成肝毒性的危險性便大大的提高了。以酒精為例，與酒精代謝有關之細胞色素P450主要為肝臟的CYP2E1代謝，其誘發乙醯胺酚肝中毒的機轉如圖一所示：首先酒精會跟乙醯胺酚競爭CYP2E1的接受器，使得NAPQI的濃度降低。同時酒精會使CYP2E1不容易被分解，使得肝臟中的CYP2E1濃度增加，NAPQI濃度回升。最後，當酒精被代謝完畢時，肝臟中高濃度的CYP2E1使乙醯胺酚代謝傾向產生NAPQI，造成肝細胞局部毒性代謝產物明顯增加，最後引發肝細胞的連鎖死亡，導致急性肝衰竭。

參考資料

1. Acetaminophen中毒的機轉與藥物治療  http://www.taiwan-pharma.org.tw/JTP/096/109-113.html
2. Acetaminophen-related acute liver failure in the United States  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19125949
3. Cytochrome P450  http://en.wikipedia.org/wiki/Cytochrome_P450
4. Paracetamol  http://en.wikipedia.org/wiki/Paracetamol
5. Paracetamol toxicity  http://en.wikipedia.org/wiki/Paracetamol_toxicity