曼尼希反應

曼尼希反應 (Mannich reaction)
國立臺灣師範大學化學系碩士生 陳依如

卡爾・曼尼希 (Carl Ulrich Franz Mannich) 是德國的化學家，1877 年於德國弗羅茨瓦夫出生，1947 年在卡爾斯魯厄去逝，享壽 69 歲。曼尼希高中沒有畢業就在柏林的藥廠實習，之後又重返校園，在 1903 年於巴塞爾取得博士學位，之後先後在哥廷根、法蘭克福以及柏林藥物化學系任教。

曼尼希主要研究酮鹼 (keto base)、乙醇鹼 (alcohol base) 以及哌啶 (piperidine)、罌粟鹼 (papaverine)、內酯 (lactone) 的衍生物。其中在 1912 年發表胺甲基化反應著名，反應以其的名字命為曼尼希反應 (Mannich reaction)。此有機反應是由羧基化物、醛類以及胺類脫去一分子水進行縮合反應，生成 $$\beta$$ – 氨基 – 羧基化合物 ($$\beta$$-amino-carbonyl compound)，又被稱為曼尼希鹼 (Mannich base)。以醛亞胺 (aldimine) 與 $$\alpha$$ – 亞甲基羰基 ($$\alpha$$-methylene) 化合物為起始物也屬於曼尼希反應（圖一）。^1-4

圖一 曼尼希反應。（作者繪製）

反應條件：

在曼尼希反應中，使用質子性的溶劑，例如水、甲醇、乙醇，會形成烯醇的化合物 1 通常為酮或醛、羧酸衍生物、$$\beta$$ – 二羧基化合物、多電子的芳香化合物等等，化合物 2 則多以醛為主，而化合物 3 則可以是一級或二級的胺以及其鹽類，帶有芳香性的胺則無法進行反應。

其反應機制，首先，具有碳氧雙鍵醛或酮的化合物 2 被質子化，一級或二級胺（化合物 3）的氮上孤對電子對化合物 2 進行加成反應，經由質子轉移 (proton transfer) 後，生成半胺缩醛 (hemiaminal)，再脫去一分子水生成亞胺離子 (iminium ion)。羰基化合物 1 質子化形成烯醇後，氧上的孤對電子回推對亞胺離子進行加成反應生成化合物 5，去質子化就可以得到最終產物曼尼希鹼，如圖二所示。

圖二 曼尼希反應之機制。（作者繪製）

合成應用：

碳氮鍵是非常強的共價鍵，在有機化學和生物化學中相當重要。曼尼希反應會生成碳氮鍵，能夠運用在天然物肽鍵、抗生素、生物鹼以及藥物的合成中。

以托品酮 (Tropinone) 為例，托品酮是一個重要的生物鹼分子，為合成古柯鹼以及阿托品 (Atropine) 硫酸鹽的中間體。古柯鹼是由古柯葉中提練，曾被當成麻醉藥品，成癮性強，會傷害人體，已被大部分的國家列為毒品，阿托品會阻斷乙醯膽鹼受體的功能，抑制神經興奮，藉由對副交感神經的調控，影響人體的生理反應、分泌系統、心血管系統。

在托品酮被用全合成的方法合成出來之前，1898 年，德國化學家里夏德・梅爾廷・維爾施泰特 (Richard Martin Willstätter) 以托品酮為原料成功合成出古柯鹼。1901 年，Willstätter 報導托品酮合成，使用環庚酮為起始物，經由多個步驟的反應合成得到托品酮，產率 $$0.75\%$$。

1917 年，英國化學家羅伯特・魯賓遜 (Sir Robert Robinson) 以丁二醛(butanedial)、甲胺 (methylamine) 和丙酮二羧酸 (Acetonedicarboxylic acid) 為起始物，甲胺對被質子化的丁二醛進行加成反應，脫水形成亞胺，亞胺在進行一次分子內的加成反應得到一個五環，丙酮二羧酸質子化後對亞胺化合物進行分子間的曼尼希反應，脫水後再進行第二次分子內的曼尼希反應，最後脫去兩個羧基合成出托品酮，經過最佳化，可以將產率從 $$17\%$$ 提升至 $$90\%$$，見圖三。

圖三 托品酮的合成。（作者繪製）

參考文獻

1. Mannich, C., & Krösche, W. (1912). Ueber ein kondensationsprodukt aus formaldehyd, ammoniak und antipyrin. Archiv der Pharmazie, 250(1), 647-667.
2. Willstätter, R. (1901). Synthesen in der Tropingruppe. I. Synthese des Tropilidens. Justus Liebigs Annalen der Chemie, 317(2), 204-265.
3. Robinson, R. (1917). LXIII.—A synthesis of tropinone. Journal of the Chemical Society, Transactions, 111, 762-768.
4. Carl Mannich — Wikipedia. https://en.wikipedia.org/wiki/Carl_Mannich