調控細胞內鈣離子恆定新發現

Posted on 2016/12/10 in 分子與細胞, 新知, 生命科學, 科技報導, 細胞生理 with 沒有迴響 10,822 views

調控細胞內鈣離子恆定新發現(New breakthrough to regulate calcium homeostasis of the cell)
國立臺灣大學生命科學系范姜文榮編譯/國立臺灣師範大學生命科學系李冠群教授責任編輯

編譯來源：細胞内のカルシウム濃度を一定に保つメカニズムを解明

細胞內鈣離子濃度，受細胞外刺激變動，對細胞增殖、細胞死亡、肌肉收縮、免疫反應等各種生命現象，扮演重要角色。細胞內小胞器-內質網(endoplasmic reticulum)，作為鈣離子儲存庫，相較於「細胞質液(cytosol)」，約有一萬倍的鈣離子濃度。另外內質網存在許多酵素或分子伴護蛋白(molecular chaperones)，能與鈣離子結合，當內質網無法維持鈣離子濃度，則機能顯著下降，最終可能造成細胞死亡。

另一方面，當細胞質液的鈣離子出現高濃度，因有細胞毒性，鈣離子會再度被運輸至內質網、或排出至細胞外。位在內質網膜上的鈣離子幫浦SERCA2(一種膜蛋白質)，使用ATP的能量從細胞質液攝取鈣離子至內質網，對維持內質網內部及胞質液的鈣離子恆定扮演重要的角色(圖1)。已知鈣離子幫浦SERCA2的同功型構造-SERCA2b，其機能低下會引發癌症、皮膚異常角質化、或精神疾病，因此若能解開其機制的調控方式，對這些病患的治療將有所助益。

圖片來源 : https://www.jst.go.jp/pr/announce/20161001/index.html

過去已知SERCA2b膜蛋白在內質網內側具有2處接受氧化還原調控的半胱胺酸(cysteine)，當其硫氫基(-SH)氧化(亦即形成S-S雙硫鍵結)，鈣離子攝取便受抑制；但仍未知如何還原被氧化的半胱胺酸，以活化SERCA2b的機制。日本京都產業大學等研究團隊，在本研究發現存在於內質網內的S-S鍵結還原酵素ERdj5，能切斷SERCA2b的S-S鍵結，達到還原效果。

使用不存在還原酵素ERdj5的細胞來觀察鈣離子攝取，發現相較於具有ERdj5的正常細胞，SERCA2b攝取鈣離子的活性顯著低下，無法維持內質網內正常的鈣離子濃度。伴隨內質網鈣離子濃度低下，該細胞出現內質網壓力(ER stress)增強，以及運作於內質網內分子伴護蛋白等蛋白質機能低下的現象。在試管實驗也證實還原酵素ERdj5能促進SERCA2b的ATP酶活性。這些結果顯示，S-S鍵結還原酵素ERdj5具有促進鈣離子幫浦SERCA2b機能，維持內質網內部鈣離子濃度恆定。

當內質網內鈣離子濃度過低，還原酵素ERdj5會活化SERCA2b；但當鈣離子濃度過高，ERdj5會形成聚合體(oligomer)，自SERCA2b解離，致使SERCA2b失去活性。換言之，ERdj5作為內質網內鈣離子濃度的感測器，藉由ERdj5巧妙的回饋機制(feedback mechanism)，來維持內質網鈣離子恆定(圖2)。

圖片來源 : https://www.jst.go.jp/pr/announce/20161001/index.html

該團隊於2008年發現ERdj5是分解變性蛋白質必要的還原酵素，為蛋白質品質管理有關分子；本次研究進一步發現它也對鈣離子濃度恆定的維持，扮演重要的角色。

細胞內鈣離子扮演多重角色，若鈣離子恆定受破壞，會出現細胞機能低下，甚至死亡，可能是造成癌症、精神病患等許多嚴重疾病的原因。該研究對鈣離子濃度恆定機制的新發現，有助於未來開發這些疾病治療法。該研究成果2016年 9月刊載於科學期刊「Proceedings of the National Academy of Sciences」。

名詞解釋