解開C型肝炎纖維化機制

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解開C型肝炎纖維化機制
國立臺灣大學生命科學系范姜文榮編譯/國立臺灣師範大學生命科學系李冠群副教授責任編輯

編譯來源：独立行政法人理化学研究所(RIKEN)2013年11月27日訊 <C型肝炎ウイルス（HCV）が肝線維化を進行させるメカニズムを解明>

C型肝炎 (圖片來源：維基百科)

日本理化學研究所等研究團隊解析出C型肝炎病毒的NS3蛋白酶¹，它能替代肝細胞的「轉變生長因子TGF-β」²，活化肝臟內結締組織生成的訊息而導致肝臟纖維化。該研究成果2013年11月22日刊載於科學期刊「Scientific Reports」線上版。

世界上估計約有一億三千萬到一億七千萬人受到C型肝炎病毒的感染，造成肝臟纖維化、硬化、以及癌化。肝纖維化的主要原因包括B型或C型肝炎病毒的感染、攝取過量的酒精飲品，以及肥胖所導致的脂肪肝等。它們會造成肝臟內堆積過量的膠原纖維等細胞間質，這些物質進而互相結合導致纖維化。若肝纖維化不斷進行，將變成肝硬化或肝癌，嚴重則導致死亡。

根據過去的研究報告，顯示肝纖維化大多由C型肝炎病毒的感染所引發，但肝纖維化發生機制不明。近年常用C型肝炎病毒抑制劑來醫治肝炎病患，雖控制住病毒，但肝纖維化仍不斷發生，導致肝癌發病風險提高，故有必要瞭解肝纖維化的機制，以開發新的治療法。

過去已知「轉變生長因子TGF-β」是導致肝纖維化的原因。TGF-β 生成初期為非活性結構，之後經由一些特定的蛋白質分解酵素等作用，轉變為有活性結構。日本理化學研究所等研究團隊提出C型肝炎病毒導致肝纖維化的假說，認為C型肝炎病毒的NS3蛋白酶能將TGF-β轉變為具有活性的結構，因此導致肝纖維化。，但經實驗驗證後，已發現該假說有誤；經進一步檢驗，發現NS3蛋白酶與TGF-β具有非常相似的活性，且NS3蛋白酶與肝細胞表面上的TGF-βⅡ受器（TGF-β receptor）結合，活化肝纖維化訊息。

研究團隊接著發現NS3蛋白酶的TGF-β相似活性，會被TGF-βⅠ型受器的抑制劑予以抑制。經解析NS3蛋白酶與TGF-βⅠ受器（TGF-β type I receptor， TbRI）間的交互作用，發現肝細胞在C型肝炎病毒感染後， NS3蛋白酶會與TGF-βⅠ型受器結合。再對NS3蛋白酶的接合樣式進行分子結構模擬，預測NS3蛋白酶與TGF-β受器的結合，可能位於三處，故針對預測位置，製作能阻礙NS3蛋白酶與TGF-β受器結合的「抗NS3抗體」。

研究團隊也將人類肝細胞移植到老鼠體內，使其感染C型肝炎病毒並投予「抗NS3抗體」，解析「抗NS3抗體」能否抑制C型肝炎病毒所引起的肝纖維化，結果顯示肝纖維化症狀如膠原纖維的過量累積，會因投予「抗NS3抗體」而被抑制。

以上結果顯示C型肝炎病毒在感染肝細胞後，因NS3蛋白酶能與TGF-β受器結合，活化纖維生成之訊息，使得膠原纖維與TGF-β的基因表現上升，造成肝纖維化。該研究有助於未來開發診察C型肝炎之血液NS3蛋白酶濃度檢測法，以及藉由「抗NS3抗體」的臨床運用，早期發現並治療C型肝炎患者肝纖維化的病徵。

名詞解釋 :

NS3蛋白酶 : non-structural protein 3 (NS3) protease。藉切斷C型肝炎病毒的蛋白質鏈，促使病毒成熟。
轉變生長因子TGF-β : Transforming growth factor-β，抑制細胞增殖或分化的一種細胞介素(cytokine)，已知能促進細胞外間質如膠原纖維或TGF-β自身的產生。TGF-β產生的初期為非活性複合性蛋白質，至標的細胞周圍後，經活化反應變成有活性的TGF-β，能與TGF-βⅠ型與TGF-βⅡ型受器相結合，誘導Smad訊息。

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