不對稱催化(Asymmetric Catalysis)（一）─ 不對稱氫化反應(Catalytic Asymmetric Hydrogenation)

不對稱催化(Asymmetric Catalysis)（一）─ 不對稱氫化反應(Catalytic Asymmetric Hydrogenation)
台北縣立三民高級中學化學科莊麗紋老師/國立台灣大學化學系陳藹然博士責任編輯

催化反應是由於催化劑（又稱觸媒）參與化學反應後，改變化學反應速率的現象。不同於一般的反應物，催化劑在反應過程中不會發生質量變化或化學性質的改變。催化劑可使化學反應物在不改變的情形下，經由新的活化錯合物的形成，讓反應物只需較少活化能(activation energy)的路徑來進行化學反應，加速反應的進行。

有些有機分子具有鏡像異構物(enantiomers)，有意思的是在自然界中往往只存在其中的一種。通常不同的鏡像異構物在生物體中會呈現不同的生物活性，例如：檸檬精油(limonene)是具有對掌性的分子（圖二），其中 (S)-limonene 鏡像異構物帶有檸檬味，而另一鏡像異構物 (R)-limonene聞起來則是橘子味道。藥品沙利竇邁(thalidomide)（圖一）具有安眠及鎮靜的作用，能減緩懷孕婦女初期噁心與暈眩的不適症狀，使用後發現服用該藥品的婦女易生下畸形兒，主要是該藥品含有外消旋混合物的形式，Ｒ型沙利竇邁具有鎮靜作用，但Ｓ型沙利竇邁卻具有導致基因突變性質。

圖一、檸檬精油(limonene)對掌分子及沙利竇邁(thalidomide)

如果化學工業運用一般的催化劑，以一般的有機方法去合成這類型分子，兩種鏡像異構產物幾乎會等量產生，需要複雜的分離步驟才能獲得純對掌物質，這對於藥物製程而言，需要較高的生產成本且較無經濟效益。近年來，許多科學家致力於不對稱催化劑的研究，合成單一的鏡像異構分子。在1966年Wilkinson及Osborn兩位化學家合成出不具光學活性的有機金屬觸媒 ClRh(PPh₃)₃（圖二A），利用此觸媒催化氫化反應(hydrogenation)，將氫原子加入平面形的烯類分子，但得到不具光學活性的產物。1968 年美國化學家威廉諾爾斯(William S. Knowles)則改用具有光學活性配位基 P(CH₃)(C₃H₇)(Ph)（圖二B）取代PPh₃合成銠金屬(Rh(I))觸媒成功進行不對稱氫化催化反應(catalytic asymmetric hydrogenation)，產物的鏡像選擇性為15% ee（鏡像超越值，enantiometric excess，註一）。因為ee值過低，沒有實質上的應用價值，而低ee值源自當時所使用的光學活性配位基 P(CH₃)(C₃H₇)(Ph) 的鏡像異構物純度只有69% ee。

圖二、A為不具光學活性的銠錯合物，B為具有光學活性的配位基

諾爾斯不斷地朝此方向研究，希望能產生鏡像超越值更高的不對稱催化劑，終於發現利用以DiPAMP 為配位基的銠錯合物催化化合物C氫化反應時（圖三），可得到產率高達 97.5% 的 L-DOPA。L-DOPA 是治療帕金森氏症的藥物，由於Monsanto是第一個利用如此精簡的過程便能合成出高純度的L-DOPA的製藥公司，此合成方法又稱為Monsanto Process，同時Monsanto Process是第一個商業化的藥物製程。

 圖三、Monsanto Process－工業界第一個不對稱催化反應的應用

為了使不對稱合成能在工業界更有應性，日本化學家野依良治(Ryoji Noyori)在威廉•諾爾斯的基礎上進行了深入而廣泛的研究，希望研發出效果更好的不對稱氫化反應方法及性能更為優異的催化劑。1980年野依良治的團隊合成出鏡像異構物(S)- BINAP，(R)- BINAP（圖四），以BINAP為配位基的銠金屬Rh(I)錯合物進行不對稱性氫化催化反應，合成出一些ee 值高達 100% 的氨基酸。野依良治的研究成果在日本被大規模採用，用於生產香料和香味薄荷醇(Menthol)。L-薄荷醇（圖五）氣味好聞，D-薄荷醇的則沒有這種香氣，1983年野依良治和高砂香料工業公司合作，確立了只選擇L- 薄荷醇的製造方法。

圖四、鏡像異構物(S)-BINAP 與(R)- BINAP

圖五、L- 薄荷醇(L-menthol)

野依良治以釕金屬(Ru(II))取代銠金屬(Rh(I))形成釕錯合物(BINAP –Ru(II))， 釕錯合物(BINAP−Ru(II))是更有效的不對稱氫化催化劑，不對稱氫化具有其它官能基的不飽和雙鍵。野依良治的釕錯合物可用在製造(R)-1,2-propandiol、抗生素 levofloxacin 等的工業合成上，此外止痛藥Ｓ型那普辛(S-naproxen)也能有效地經由野依良治的氫化反應合成。現今野依良治的研究被廣泛地運用在很多化學製品、藥物和新材料的製造。

註一、

相關文章：不對稱催化(Asymmetric Catalysis)（二）－不對稱氧化反應(Catalytic Asymmetric Oxidation)

參考資料：
1. The Nobel Prize in Chemistry 2001，The Royal Swedish Academy of Sciences，10 October 2001。
  http:// [url]www.nobel.se/chemistry/laureates/2001/press.html[/url] 2. WIKIPEDIA網站–Acid catalysis  http://en.wikipedia.org/wiki/Acid_catalysis
3. WIKIPEDIA網站– Thalidomide  http://en.wikipedia.org/wiki/Thalidomide
4. 于淑君，〈2001諾貝爾化學獎介紹〉，中正化學諮詢月刊：第14期，91年11月31日。
  http://www.chem.ccu.edu.tw/~consult/jnl9011.htm
5. http://www2.chemistry.msu.edu/fa … tTxtJml/aldket1.htm
6. WIKIPEDIA網站– Menthol  http://en.wikipedia.org/wiki/Menthol