探索腸道免疫細胞與細菌間共生關係分子機制

探索腸道免疫細胞與細菌間共生關係分子機制(Exploring molecular mechanism between intestinal immune cells and gut microbiota)
國立臺灣大學生命科學系范姜文榮編譯/國立臺灣師範大學生命科學系李冠群副教授責任編輯

編譯來源：腸管免疫系と腸内細菌の共生関係の構築に必須の分子を発見

日本慶義義塾大學長谷教授領導的研究團隊，透過小鼠動物實驗，發現腸道免疫細胞與腸內細菌營造共生關係之關鍵分子－Uhrf1，Uhrf1能支持腸道調節性T細胞的增殖與運作，促使腸道T細胞防止對腸內細菌產生過度免疫反應，在維持大腸免疫系統恆定，扮演重要的角色。其研究成果2014年6月刊載於科學期刊「Nature Immunology」。

腸道免疫系統的特色，一方面需啟動免疫反應來排除病原性細菌等有害抗原；另一方面也有免疫耐受性(immune tolerance)，以避免對食物性蛋白質或共生菌等無害抗原產生反應。目前認為免疫系統的反應失衡是造成食物過敏或腸道發炎的主要原因。

哺乳類胎兒雖在母體內處於無菌環境，就人類而言，出生後不久就暴露於高達百兆個細菌。從剛出生的無菌環境至腸內菌相建立的期間，受到強力免疫系統調控以抑制過度的免疫反應(excessive immune response)。已知腸道調節性T細胞(intestinal regulatory T cell)的功能為抑制免疫反應，但藉由何種機制來活化調節性T細胞、抑制病理性發炎，以及腸內細菌與宿主免疫系統間如何建構共生關係等，長久以來仍是未知。

長谷教授領導的研究團隊在2013年已發現，腸內細菌所產生的酪酸(butyrate)能促進腸道調節性T細胞的分化，但酪酸並不影響此細胞的增殖，故認為腸道調節性T細胞的分化與增殖，是受到不同機制所控制。

該研究團隊首先為了解析腸道調節性調節性T細胞的增殖誘導機制，將腸內細菌投予無菌小鼠，解析其大腸機能。結果發現腸內菌相建立後，大腸內部調節性T細胞數量增加。

接著再詳細解析調節性T細胞的增殖機制，在腸內菌相建立前後，比較大腸調節性T細胞的基因表現模式。結果發現，當腸內菌相建立後，調節性T細胞的Uhrf1分子表現量上升。

實驗以T細胞Uhrf1缺損之基因剔除小鼠(knockout mice)與正常小鼠比較，結果發現剛離乳的Uhrf1基因剔除小鼠大腸內，雖出現已分化調節性T細胞，但增殖能力差，調節性T細胞的數量顯著減少；且調節性T細胞的免疫抑制分子如IL-10等的表現量低落，但當出現Uhrf1時，則調節性T細胞數量增加，並能運作正常。

為何出現Uhrf1，調節性T細胞數量就會增加呢？為了瞭解Uhrf1在腸道調節性T細胞調控那些基因的表現，分別比較Uhrf1缺損與正常的調節性T細胞，解析在DNA甲基化以及基因表現上的差異。結果發現，細胞週期調控因子Cdkn1a是Uhrf1的反應標的物，當Uhrf1欠缺，Cdkn1a的表現增加，細胞週期停止，不會細胞增殖。Uhrf1分子在DNA複製時，藉由維持DNA甲基化，將基因表現模式從母細胞正確傳達至子細胞，扮演重要角色。
該研究團隊將正常小鼠所取得的調節性T細胞移植至Uhrf1剔除小鼠，發現能抑制慢性大腸炎的發生。此結果說明若腸道調節性T細胞數量減少與機能減弱，發炎性免疫細胞會受到高度活化，引發慢性發炎。

延伸閱讀 :
腸內細菌影響免疫力
http://highscope.ch.ntu.edu.tw/wordpress/?p=44539
腸內共生菌分泌酪酸提高免疫力
http://highscope.ch.ntu.edu.tw/wordpress/?p=52539