溶體之外－談泛素與蛋白質的降解

溶體之外－談泛素與蛋白質的降解 (Degradation)
臺北市立第一女子中學生物科胡苓芝老師/國立臺灣師範大學生命科學系李冠群助理教授責任編輯

細胞中的蛋白質擔任多重角色，如管制物質進出、建構細胞形狀、催化反應和運動等，故無論是蛋白質合成或降解 (degradation，也就是指被分解為小片段)，都被精確地調控。有關細胞如何調節蛋白質合成的觀念，在目前高中課程多有論述，如中心法則－轉錄或轉譯的過程；原核和真核細胞基因表現的調節；轉錄因子的表現、活化；轉錄後的修飾或是轉譯前後的調節等。其中較為艱深複雜的內容，在經過適當的補述後，常變身為大學入學考試指定考科的閱讀測驗的取材方向，如97年－「轉譯後的修飾和蛋白質活性」；96年－「RNAi的影響」和94年－「轉錄後或轉譯前RNA的修飾」。

相對地，分解蛋白質的觀念則僅在消化生理或是細胞生理時提到，如溶體會經由膜上的質子幫浦維持膜內的酸性環境，分解並回收外源蛋白質以及衰老或損傷的胞器，故與胞內消化、胞器更新和細胞自戕有關。但無論是消化系統中的蛋白酶或是溶體的水解作用，都無法解釋細胞內如何「選擇性」的消除錯誤或廢棄不用的蛋白質，故本單元即以2004化學諾貝爾獎獲獎主題「死亡之吻－泛素」，簡介細胞另一種蛋白質降解途徑，此主題也曾出現2006 國內生物奧林匹亞競賽(IBO)複試B卷中。

以往細胞中的蛋白質分解大多被認為主要依賴溶體，但研究發現細胞內蛋白質的分解過程直接需要能量，而酸性狀態下溶體蛋白酶分解蛋白質是放熱反應，且不具溶體的未成熟紅血球(reticulocyte)也被證實具有需能性的蛋白質降解作用。學者們遂於80年代根據許多研究結果，發展出一套可以細膩解釋蛋白質降解的途徑：泛素-蛋白酶體系統 (ubiquitin-proteasome system; UPS)。

泛素是一種由 76 個胺基酸所組成的小型蛋白質，廣泛存於真核生物和古細菌，故被稱為「ubiquitin」 （源自拉丁文 ubique, everywhere之意）。研究發現在細胞內等待被摧毀的目標蛋白質，會由ATP供給能量，經泛素活化酶(E1)、泛素接合酶(E2)和泛素連接酶(E3)三類酵素先後處理後，將其與泛素鍵結，此一步驟反覆進行，最後目標蛋白質將被接了四個或更多的泛素（圖１），這個短鏈聚泛素分子被諾貝爾頌詞形容為「死亡之吻」。接著，這些被貼上泛素標籤的蛋白質會通過細胞的蛋白酶體，加以分解再循環利用。

聚泛素化是細胞內一種重要的調節過程，經過UPS降解可控制細胞中關鍵信號蛋白和調節蛋白的濃度，同時可以去除過多、受損、折疊錯誤或突變的蛋白質。目前科學家已發現哺乳類細胞含有數種E1、數十種E2以及數百種E3酵素，三類酵素合作，扮演把泛素鍵結到特定蛋白質的角色，尤其是E3酵素的專一性，決定了細胞中要為哪些蛋白質貼上標籤。如果細胞蛋白質的降解出現問題，將會導致疾病，例如人類退化性的神經疾病─帕金森氏症及阿茲海默症的部分成因，便是蛋白質的降解受到阻滯。其它如細胞週期、DNA的修補、抑癌基因(如p53)、細胞凋亡和免疫與發炎反應等，都被發現與此蛋白質降解系統的運作相關。

【想一想】
有學者認為泛素是目前發現演化速度最慢的蛋白質，若此假說為真，你如何解釋？
依照你對生物運作模式的暸解，請推測，聚泛素化後的蛋白質是否有機會死裡逃生呢？
泛素只普遍存於真核生物或古細菌中，那麼真細菌要如何應對蛋白質降解的需求呢？有興趣的同學不妨找找其它資料！

圖1

1.經由ATP供給能量，使E1活化泛素(Ub)，Ub與E1的cys(半胱胺酸)結合。
2.泛素被轉移到E2。
3.E3可辨認需要摧毀的目標蛋白質(substrate)和E2。
4.經由E2和E3使得泛素轉移到目標蛋白質的lys(離胺酸)上。
5.重複數次，目標蛋白質遂被接上了一短鏈聚泛素。

(圖片來源http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/7f/Ubiquitylation.png)

參考資料

蔡蘊明譯2004年諾貝爾化學獎簡介 台大化學系普化課程資訊
http://www.ch.ntu.edu.tw/course/nobel2004.htm

劉宣良等 200年諾貝爾化學獎－蛋白質的死亡之吻 科學發展(393)60-65, 2005

諾貝爾獎網站有關蛋白酶體的動畫
http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2004/animation.html